耳穴贴压治疗化疗所致恶心呕吐的Meta分析

发布时间：2018-05-12 03:32

本文选题：耳穴贴压 + 化疗恶心呕吐　；参考：《广州中医药大学》2015年博士论文

【摘要】：目的：依据循证医学理念,参照Cochrane系统评价的要求,运用Meta分析的统计学方法,对国内外有关耳穴贴压治疗化疗所致恶心呕吐的随机对照研究进行检索及评价,对其干预措施、止吐药、化疗药进行分析。就呕吐发生时间、呕吐发生日期,探讨耳穴贴压对急性及迟发性呕吐的疗效。评价其对恶民及呕吐的控制、累积Meta分析的意义、不良反应的发生及生活质量的改善。从而为耳穴贴压治疗化疗所致恶心呕吐的疗效提供一定的依据及为进一步研究提供参考。方法：按照Cochrane系统评价手册的要求,对中、英文数据库进行电子检索,并对临床报告或综述的参考文献的相关文献进行手工检索。文献的筛选分两个阶段：初筛根据文献标题、摘要、关键词,排除非随机对照研究、重复发表或雷同文献、无法获得全文的文献；再阅读全文,根据纳入及排除标准,筛选纳入研究的文献。纳入标准：①研究类型为随机对照试验或半随机对照试验,无论是否使用盲法。②临床确诊为化疗后恶心呕吐的恶性肿瘤患者,患者年龄、性别、种族和国籍不限。③试验组只用耳穴贴压或在对照组采用的止吐药基础上加用耳穴贴压作为干预手段。④主要结局指标：恶心呕吐的临床有效率；次要结局指标：各不良反应的发生率、生活质量改善率。⑤能获得全文(包含疗效评价指标)及分析所需的准确数据。排除标准：①非随机对照试验、无对照组的病例观察研究。②自身交叉对照研究。③动物实验或细胞组织研究。④综述、Meta分析、评论、探讨等非临床试验。⑤病例／对照(疾病组与非疾病组的比较)研究。⑥重复发表或重复检出的文献。⑦非中、英文文献。⑧无法追溯到试验数据的研究。文献质量评价采用CONSORT声明及Cochrane的偏倚风险评估工具。数据析取主要包含基线特征、干预措施、疗效结果等。文献的筛选、文献质量评价及数据析取均由两名评价者独立进行及交叉核对,如遇分歧则通过讨论或由第三位评价者协助解决。利用Microsoft Excel 2010建立数据库,进行数据的录入和管理。Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行。在合并分析前,对所纳入研究进行异质性检验,包括定性分析的Q检验及定量分析的异质性指数I2。本文以(P0.05,I250%)表示存在显著异质性。根据异质性检验的结果：当各研究不存在显著异质性时,合并分析采用固定效应模型(fixed-effect models)。当各研究存在显著异质性时,则合并分析采用随机效应模型(random-effects models)。效应量采用RR (risk ratio)及其95% CI表示。在RevMan 5.3软件中,所有Meta分析采用Mantel-Haenszel法。最终结果以森林图(forest plots)表示。在分析耳穴贴压作为干预措施对改善化疗所致恶心呕吐或生活质量的有效情况时,若短横线或菱形符号出现在中竖线的右边,表示干预措施有效；若出现在左边则表示无效。在分析耳穴贴压作为干预措施对不良反应的发生情况时,若短横线或菱形符号出现在中竖线的左边,表示干预措施有效；若出现在右边则表示无效。以敏感性分析(sensitivity analysis)评价Meta分析结果的稳定性及可靠性。以漏斗图(funnel plots)判断是否存在发表偏倚。对纳入研究进行亚组分析及累积Meta分析。结合分析的结果进行讨论及总结。研究结果：从中文数据库获得4,368篇文献：中国学术文献网络出版总库4,275篇、中国生物医学期刊引文数据库43篇和万方数据50篇。经阅读标题、摘要、关键词及全文后,最后确定纳入研究的文献为24篇。从英文数据库获得441篇文献：Cochrane Library87篇、Ovid MEDLINE 31篇、PubMed 170篇、CINAHL Plus 15篇、Academic Search Premier 8篇、EBSCOHost 2篇、ProQuest 2篇、BioMed Central 80篇ScienceDirect45篇、Web of Science 1篇。经初步筛选后,只获得一篇相关的英文文献报道,但由于是自身交叉对照试验,在最后的筛选过程中被排除。故24篇纳入研究的文献均为国内研究。24个研究共纳入1,911病例,男性755病例(39.5%),女性1,156病例(60.5%),年龄为20～82岁。纳入研究的方法学质量评价：①随机方法：2个研究说明按随机数字表法,1个研究说明按就诊次序分组,其他的研究没有描述具体随机方法。所有研究均未提及分配隐藏。②盲法：所有研究均未提及盲法。③退出、丢失及失访：所有研究均无失访或退出情况。④随访：所有均未详细报导随访的情况。⑤基线的相似性：19个研究指出观察组与对照组的一般资料经统计学处理,差异无统计学意义(P0.05),组间具有可比性。根据CONSORT详细条目对耳穴贴压治疗化疗所致恶心呕吐的临床随机对照试验的报告进行评价,发现临床试验的报告质量存在问题。按照Cochrane系统评价手册5.1.0的偏倚风险评估工具,对纳入研究的设计执行质量进行评价,发现临床试验存在偏倚风险。大部分研究虽然报告了随机分组、纳入排除标准和统计分析方法,但在随机分组方法、分配隐藏及盲法的使用方面存在严重报告缺陷,且漏斗图提示,研究存在发表性偏倚。总括来说,所有纳入研究均为偏倚风险不清楚,属偏低质量文献,使得Meta分析结果的可信度降低。对24个纳入研究进行Meta分析,试验组1,021例,对照组890例,采用随机效应模型,合并RR=1.20,95%CI=[1.13,1.28], Z=5.83, P0.000010.05,疗效差异有统计学意义,结果支持耳穴贴压可有效改善化疗所致恶心呕吐的症状。纳入本次研究之单一肿瘤研究以乳腺癌病例占最多(占总病例26.9%),其次是恶性血液病(8.3%)、肺癌(6.6%)；另有12个研究牵涉多种肿瘤：以肺癌为主(13.0%)、以消化道肿瘤为主(12.5%)、其他(21.4%)；亦有4个研究没有提及病人的肿瘤情况(11.3%)。纳入研究之化疗药以含铂类为主占最多(占总病例60.8%),其次是含非铂类为主(32.1%),其余则为化疗药资料不详(7.1%)。纳入研究之止吐药以昂丹司琼占最多(占总病例35.3%),其次是格拉司琼(33.8%)、托烷司琼(10.3%)、昂丹司琼或甲氧氯普胺(9.1%)、昂丹司琼或格拉司琼(6.6%)、格拉司琼加地塞米松(1.7%)、阿扎司琼加地塞米松(1.7%)、甲氧氯普胺(1.5%)。耳穴主穴的选取以神门及胃最为多见(各占总主穴4,909使用频次的20.8%),其次是交感(15.4%)、皮质下及脾(各占6.9%)、贲门(4.6%)、膈(4.1%)、肝(3.6%)、内分泌及大肠(各占2.9%),其余9个穴位(食道、肺、心、脑点、便秘点、直肠、三焦、小肠、肿瘤相应部位)占11.1%。耳穴配穴的选取以肝最为多见(占总配穴1,263使用频次的37.1%),其次是脾(33.6%)、胆(10.4%)、皮质下(5.5%)、肺(3.4%)、大肠(3.2%),其余4个穴位(肾、心、胰、肾上腺)占6.8%。基于干预措施种类的亚组分析,单纯耳穴贴压与止吐药相比,合并RR=1.11, 95%CI=[1.00,1.24],Z=1.88,P=0.060.05,疗效差异没有统计学意义。耳穴贴压联合止吐药与止吐药相比,合并RR=1.22,95%CI=[1.14,1.31], Z=5.57, P 0.00001.疗效差异有统计学意义。即单纯耳穴贴压的疗效未见优于止吐药,但在止吐药的基础上,加用耳穴贴压可加强止吐效果。纳入本次“单纯耳穴贴压与止吐药”比较的4研究,涉及试验组187例,对照组190例：耳穴主穴的选取以神门、胃及交感占最多(各占总主穴852使用频次的22.0%),其次是皮质下及脾(各占7.0%)、膈及贲门(各占6.7%)、食道(6.6%)。耳穴配穴的选取以肝占最多(占总配穴311使用频次的40.9%),其次是脾(18.3%)、皮质下(22.5%)、胆(18.3%)。纳入本次“耳穴贴压联合止吐药与止吐药”比较的22个研究,涉及试验组834例,对照组700例：耳穴主穴的选取以神门及胃占最多(各占总主穴4,057使用频次的20.6%),其次是交感(14.0%)、皮质下及脾(各占6.9%)、肝(4.4%)、贲门(4.2%)、内分泌、大肠及膈(各占3.5%),其余9个穴位(食道、肺、心、脑点、便秘点、直肠、三焦、小肠、肿瘤相应部位)占11.9%。耳穴配穴的选取以脾占最多(占总配穴952使用频次的38.7%),其次是肝(35.8%)、胆(7.8%)、肺(4.5%)、大肠(4.2%),其余4个穴位(肾、心、胰、肾上腺)占9.0%。基于止吐药种类的亚组分析,耳穴贴压组(或联合止吐药)的止吐效果优于止吐药甲氧氯普胺组(合并RR=1.44,95%CI=[1.15,1.80],Z=3.17,P=0.002)、昂丹司琼组(合并RR=1.13,95%CI=[1.03,1.24],Z=2.63,P=0.008)、格拉司琼组(合并RR=1.29,95%CI=[1.13,1.46],Z=3.89,P=0.0001)及昂丹司琼、格拉司琼组(RR=1.20,95%CI=[1.01,1.44], Z=2.02, P=0.04),均是P0.05,疗效差异有统计学意义。就多巴胺受体拮抗剂(如甲氧氯普胺)这类止吐药而言,2个研究涉及试验组51例,对照组66例。耳穴主穴选取神门、胃及交感(各占总主穴233使用频次的21.9%),其次是皮质下、肝及脾(各占6.9%)、贲门及肿瘤相应部位(各占6.8%)。耳穴配穴选取肝及皮质下(各占总配穴70使用频次的50.0%)。就5-羟色胺3受体拮抗剂(如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼)这类止吐药而言,21个研究涉及试验组938例,对照组792例。耳穴主穴的选取以神门及胃占最多(各占总主穴4,420使用频次的21.2%),其次是交感(15.3%)、皮质下(7.3%)、脾(6.6%)、膈(4.5%)、贲门(4.0%)、肝、内分泌及大肠(各占2.9%)、食道(2.6%),其余6个穴位(肺、心、脑点、便秘点、直肠、三焦)占8.6%。耳穴配穴的选取以肝占最多(占总配穴1,129使用频次的38.4%),其次是脾(37.6%)、胆(10.2%)、大肠(3.5%),皮质下(3.1%)、肺、肾及心(各占2.4%)。就5-羟色胺3受体拮抗剂联合糖皮质激素(如地塞米松)这类混合止吐药而言,2个研究涉及试验组和对照组各32例。耳穴主穴选取神门、胃、交感、肝、脾及贲门(各占总主穴256使用频次的12.5%),其次是内分泌、大肠、小肠及食道(各占6.25%)。耳穴配穴选取肺、胆、胰及肾上腺(各占总配穴64使用频次的25.0%)。基于化疗药种类的亚组分析,在所有化疗药组,耳穴贴压(或联合止吐药)的止吐效果均优于止吐药：铂类为主(合并RR=1.14,95%CI=[1.08,1.21],Z=4.70,P 0.00001);非铂类为主(合并RR=1.24,95%CI:[1.08,1.42],Z=3.09,P=0.002);化疗药不详组(合并RR=1.73,95%CI:[1.32,2.26],Z=3.99,P0.0001),均是P0.05,疗效差异有统计学意义。就铂类化疗药而言,15个研究涉及试验组632例,对照组531例。耳穴主穴的选取以神门及胃占最多(各占总主穴2,889使用频次的21.9%),其次是交感(15.9%)、皮质下(8.1%)、膈(6.9%)、脾(5.5%)、贲门(5.1%)、大肠(5.0%)、食道(4.5%)、肺(2.9%)、肝(1.1%)、内分泌及小肠(各占0.6%)。耳穴配穴的选取以肝占最多(占总配穴875使用频次的39.8%),其次是脾(31.8%)、胆(15.0%)、皮质下(8.0%)、肺、胰及肾上腺(各占1.8%)。就非铂类化疗药而言,6个研究涉及试验组316例,对照组296例。耳穴主穴的选取以神门及胃占最多(各占总主穴1,694使用频次的18.6%),其次是交感(14.9%)、脾(9.6%)、内分泌(7.6%)、肝(6.0%)、而贲门、心、脑点、便秘点及直肠(各占3.8%)、皮质下(3.5%)、三焦(2.2%)。耳穴配穴的选取以肝及脾占最多(各占总配穴220使用频次的40.9%),其次是大肠(18.2%)。就化疗药不详而言,3个研究涉及试验组73例,对照组63例。耳穴主穴的选取以神门及胃占最多(各占总主穴326使用频次的22.4%),其次是交感(14.1%)、皮质下及肝(各占13.2%)、脾、贲门及肿瘤相应部位(各占4.9%)。耳穴配穴的选取以脾占最多(各占总配穴168使用频次的33.9%),其次是肝(17.8%)、肺、肾及心(各占16.1%)。基于呕吐发生时间的亚组分析,4个研究涉及试验组162例,对照组147例。在急性呕吐及迟发性呕吐方面,耳穴贴压联合止吐药组与止吐药组的疗效比较,差异没有统计学意义。在急性呕吐方面,合并RR=1.13,95%CI=[0.93,1.38],Z=1.24, P=0.21:在迟发性呕吐方面,合并RR=1.38,95%CI=[0.99,1.91],Z=1.92,P =0.05.比较两者RR值,可见耳穴贴压联合止吐药与止吐药比较,控制迟发性呕吐优于控制急性呕吐。就急性呕吐及迟发性呕吐而言,耳穴主穴的选取以神门及胃占最多(各占总主穴661使用频次的24.5%),其次是皮质下(18.0%)、交感(15.9%)、脾及大肠(各占6.5%)、肝(4.1%)。耳穴配穴的选取以脾占最多(占总配穴232使用频次的38.4%),其次是肝(26.8%)、肺、肾及心(各占11.6%)。基于呕吐发生日期的亚组分析,2个研究涉及试验组和对照组各85例。第1天：合并RR=1.00,95%CI=[0.90,1.11],Z=0.00,P=1.00;第2天：合并RR=1.24. 95%CI=[1.08,1.43],Z=2.97,P=0.003;第3天：合并RR=1.20,95%CI=[1.05, 1.36],Z=2.75,P=0.006;第4天：合并RR=1.22,95%CI=[1.06,1.41],Z= 2.76,P=0.006；第5天：合并RR=1.29,95%CI=[1.10,1.52], Z=3.07,P= 0.002:第6天：RR=1.34,95%CI=[1.11,1.63],Z=2.97,P=0.003;第7天：RR =1.31,95%CI=[1.08,1.57],Z=2.80,P=0.005。除第1天,耳穴贴压联合止吐药与止吐药的疗效比较,差异无统计学意义；其余各天的P0.05,提示在迟发性呕吐方面,耳穴贴压联合止吐药与止吐药的疗效比较,差异有统计学意义。Meta分析的结果支持耳穴贴压联合止吐药与止吐药比较,控制迟发性呕吐优于控制急性呕吐。就呕吐发生日期而言,耳穴主穴选取神门、胃及交感(各占总主穴255使用频次的33.3%)。耳穴配穴选取肝及脾(各占总配穴170使用频次的50.0%)。基于呕吐性质的Meta分析,1个研究涉及试验组和对照组各60例。在恶心及呕吐方面,耳穴贴压与止吐药的疗效差异没有统计学意义。但恶心的RR=1.23.95%CI =[0.94,1.60],Z=1.51,P=0.13与呕吐的RR=0.94,95%CI=[0.76,1.15],Z= 0.64,P=0.52相比,可见耳穴贴压与止吐药(昂丹司琼)的疗效比较,控制恶心优于控制呕吐。就恶心、呕吐而言,耳穴选取神门、胃、交感、皮质下、脾。按照文献发表年代的先后顺序,在每一个时间点对当时的研究进行累积Meta分析。选用随机效应模型进行分析,发现以α=0.05为检验水准,由2006年开始,所有时间点的总体效应均具有统计学意义,研究病例数的增加使RR估计值趋于稳定,及使其95% CI有变窄趋势。累积Meta分析结果支持耳穴贴压可有效改善化疗所致恶心呕吐。Meta分析提示耳穴贴压对止吐药所引起的不良反应,如便秘(合并RR=0.35.95% CI=[0.18,0.65],Z=3.30,P=0.001)、倦怠(合并RR=0.39,95%CI=[0.26, 0.58],Z=4.64,P0.00001).呃逆(RR=0.40,95%CI=[0.20,0.77],Z=2.74,P=0.006)、腹泻(RR=0.60,95%CI:[0.37,0.97],Z=2.09,P=0.04)及纳差(RR=0.27,95%CI=[0.17,0.42],Z=5.85,P0.00001)等有不同程度的改善作用,但对腹胀(合并RR=0.62,95%CI=[0.23,1.71],Z=0.92,P=0.36)、乏力(合并RR=0.73,95%CI=[0.28,1.86],Z=0.67,P=0.51)、腹痛(RR= 0.40,95%CI=[0.11,1.40],Z=1.44,P=0.15)、头痛(RR=0.20,95%CI= [0.01,3.95],Z:1.06,P=0.29)、低热(RR=0.60,95%CI=[0.15,2.40],Z =0.72,P=0.47).轻度肝损(RR=0.83,95%CI:[0.27,2.58],Z=0.32,P= 0.75)等则疗效在统计学上不明显。就便秘而言,4个研究涉及试验组252例,对照组206例,比较了耳穴贴压(或联合止吐药)与止吐药出现便秘的情况。耳穴的选取以神门、胃及脾占最多(各占总耳穴1,750使用频次的14.4%),其次是皮质下(8.2%)、大肠(7.3%)、交感(5.8%)、肺及膈(各占4.8%)、内分泌、肝、贲门、直肠、便秘点、心及脑点(各占3.7%)。就倦怠而言,2个研究涉及试验组103例,对照组102例,比较了耳穴贴压(或联合止吐药)与止吐药出现倦怠的情况。耳穴的选取以神门、胃、脾及交感占最多(各占总耳穴515使用频次的20.0%),其次是皮质下(11.7%)、大肠(8.3%)。就呃逆、腹泻、纳差而言,1个研究涉及试验组85例,对照组42例,比较了耳穴贴压联合止吐药与止吐药出现呃逆、腹泻、纳差的情况。耳穴选取神门、胃、脾、皮质下、大肠、肺、膈。就生活质量改善而言,1个研究涉及试验组85例,对照组42例,提示耳穴贴压联合止吐药比止吐药较有效改善患者生活质量,RR=1.39,95%CI=[1.12,1.74], Z=2.94,P=0.0030.05。耳穴选取神门、胃、脾、皮质下、大肠、肺、膈。结论：根据循证医学的原则,按照Cochrane系统评价的要求,利用Meta分析,提示耳穴贴压在治疗化疗引起的恶心呕吐有一定疗效,值得进一步临床研究。虽然单纯耳穴贴压与止吐药相比,疗效差异无统计学意义,但采用耳穴贴压联合止吐药的治疗方法,可一定程度上加强止吐效果。Meta分析提示在防治迟发性呕吐的疗效上,耳穴贴压联合止吐药可能优于单纯用止吐药；而在防治恶心的疗效上,耳穴贴压可能优于单纯用止吐药。Meta分析亦提示耳穴贴压对止吐药所引起的部份不良反应可能有不同程度的改善作用及或许可改善患者生活质量。因本次纳入研究的文献质量不高,各研究可能存在选择性、实施性及测量性偏倚,可能导致结果可信度降低,应进行大规模多中心的临床研究,建立循证医学的数据,为临床应用提供可靠依据。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R730.53

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