凋亡通路基因的MicroRNA相关单核苷酸多态性与局限期小细胞肺癌预后的关联研究和调强放疗与三维适形放疗技术对局部晚期非

发布时间：2018-05-20 01:01

本文选题：小细胞肺癌 + 局限期　；参考：《北京协和医学院》2016年博士论文

【摘要】：第一部分凋亡通路基因的MicroRNA相关单核苷酸多态性与局限期小细胞肺癌预后的关联研究背景和目的：凋亡通路在包括小细胞肺癌在内的肿瘤的发生发展和治疗中具有重要作用,而microRNA可调控基因的表达。本实验通过凋亡通路基因microRNA靶序列3’-UTR位点的基因分型,探索与根治性放化疗后局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)预后相关的单核苷酸多态性(SNPs).材料与方法：收集2007年1月-2014年6月146例接受根治性放化疗的局限期小细胞肺癌的外周抗凝血2ml,提取全血DNA。采用Sequenom MassARRAY分子量阵列技术对凋亡通路中7个microRNA靶基因的12个标签SNPs进行基因分型。研究终点为基因型与生存的相关性。采用Kaplan-Meier法和COX回归模型筛选与预后相关的SNPs,建立基于凋亡通路的预后相关递归分割分析(RPA)分级。研究结果：所选凋亡通路基因中共有3个SNPs,分别为CASP8:rs1045494(CT)、 PIK3RI:rs3756668(AG)、 GaSP7:rs4353229(TC),与局限期小细胞肺癌放化疗后的长期生存相关,其校正后风险比(HR)分别为0.480(95%CI:0.258-0.894)、 0.405(95%CI 0.173-0.947)、0.446(95%CI:0.247-0.802)。经多重比较检验仍与预后显著相关。亚组分析显示这3个SNPs也是Ⅲ期患者的预后因素。基于CASP8:rs1045494和CASP7:rs4353229上下游的联合作用得到RPA分级,将患者分为低、中、高危3个预后组,与低危组比较,中、高危组校正后HR分别为2.150(1.081-4.275)、3.760(1.680-8.415)。结论：凋亡通路基因的microRNA相关单核苷酸多态性可能成为局限期小细胞肺癌放化疗后生存的预后因素。第二部分调强放疗与三维适形放疗技术对局部晚期非小细胞肺癌放射性肺损伤影响的临床研究研究目的：调强放射治疗(IMRT)技术在胸部放疗中具有独特的剂量分布特点,其对局部晚期非小细胞肺癌放疗所致肺损伤的影响尚不确定。本研究将通过大样本的分析对IMRT和三维适形放疗(3DCRT)产生放射性肺损伤的情况进行比较。材料与方法：回顾性分析2002年至2011年在中国医学科学院肿瘤医院接受根治性放疗的480例局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,包括180例3DCRT治疗和300例IMRT治疗的患者。采用CTCAE4.0标准评价症状性放射性肺炎(SRILT),及2级以上放射性肺炎。使用卡方检验和logistic回归分析比较IMRT和3DCRT两种技术间SRILT的发生情况,并分析SRILT相关预测因素。比较两组间剂量学差异,并评估其与肺损伤的关系。研究结果：全组患者SRILT的发生率为21.7%(104例)。双肺MLD≥17.5Gy、V5≥62.5%、V20≥29.2%的SRILT发生率明显高于双肺MLD17.5Gy、V562.5%、V2029.2%(分别为42.1% vs.17.5%、28.5% vs.19.0%、36.9% vs.18.4%)。其他参数(包括患、健肺MLD、双肺及患肺V5-V60、健肺V5-V15)的SRILT发生率也显示相同趋势。与3DCRT相比,IMRT可显著降低SRILT的风险(27.8%vs.18.0%,P=0.026),配对及校正后仍具有统计学意义。剂量学比较显示,IMRT增加了双肺V5-V10、患肺V5-V15、健肺V5而降低健肺V15-V60。在双肺MLD≥17.5Gy组,IMRT降低SRILT风险的优势更为显著,IMRT和3DCRT两组SRILT的发生率分别为29.5%和53.7%,P=0.024。其他剂量学参数同样体现出IMRT的该特点。在PTV较大(≥506.4m1)的患者中,IMRT组SRILT发生率为18.5%,显著低于3DCRT组36.1%。结论：与3DCRT相比,IMRT可独立降低局部晚期NSCLC患者SRILT的发生风险,并且能通过改善肺部剂量分布更好的保护正常肺组织。第三部分不可手术的Ⅰ期非小细胞肺癌的大分割放射治疗研究目的：探讨不可手术的Ⅰ期或复发Ⅰ期非小细胞肺癌行大分割放射治疗的临床疗效和毒性。材料与方法：回顾分析我院2005～2013年收治的接受单次4-66y根治性大分割放疗的Ⅰ期非小细胞肺癌患者,放疗技术采用IMRT或VMAT,通过锥形束CT进行疗前验证,保证放疗精确性,处方剂量为50-78Gy,最常用的为6Gy×12次的方案。中位随访24个月。采用Kaplan-Meirer法分析生存情况。研究结果：共有65例患者纳入分析,包括43例原发非小细胞肺癌和22例复发或第二原发的非小细胞肺癌,72%的患者有病理学诊断。在疗后6个月客观缓解率(包括完全缓解和部分缓解)达84.6%。全组患者3年无局部失败率、无进展生存、总生存和肿瘤专项生存分别为90.3%、64.3%、68.9%、88.8%。有病理诊断的46例Ⅰ期非小细胞肺癌的3年总生存为66.7%。复发性非小细胞肺癌的无进展生存明显差于原发性患者(P=0.047)。共35.4%(23例)的患者出现疗后进展,其中局部复发占10.8%(7例),区域失败占12.3%(8例),远处转移为16.9%(11例)。BED≥100 Gy局部控制率似高于BED100 Gy组,但未达统计学差异(P=0.240)。症状性放射性肺炎的发生率为16.9%,无4-5级放射性肺炎发生。结论：大分割放射治疗不可手术的Ⅰ期非小细胞肺癌可取得较好的疗效和预后,且毒性可耐受。6Gy×12次的方案可能是有效可行的方案,有待正在进行的前瞻性研究进一步证实。
[Abstract]:Objective : To study the relationship between single nucleotide polymorphisms ( SNPs ) associated with the prognosis of small cell lung cancer ( NSCLC ) including small cell lung cancer ( NSCLC ) . In this study , the effects of three - dimensional conformal radiotherapy on radiation - induced lung injury in patients with locally advanced non - small cell lung cancer were compared . The results showed that the incidence of SRILT in patients with advanced non - small cell lung cancer was 21 . 7 % ( 1 . 81 - 4 . 275 ) and 3 . 760 ( 1 . 680 - 8.415 ) . Conclusion : Compared with 3DCRT , IMRT can significantly reduce the risk of SRILT in patients with advanced NSCLC . The results showed that IMRT increased the incidence of SRILT in patients with advanced NSCLC . and the toxicity can be tolerated . The 6 Gy x 12 dose regimen may be an effective and feasible protocol to be further confirmed by prospective studies being carried out .
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2

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