MiR-186-5p在肾透明细胞癌侵袭转移和血管生成中作用的研究

发布时间：2018-06-12 11:59

  本文选题：肾透明细胞癌 + 侵袭转移　； 参考：《浙江大学》2016年博士论文

【摘要】：研究背景和目的：肾透明细胞癌(Clear Cell Renal cell carcinoma, ccRCC)是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤,是常见的泌尿系统恶性肿瘤。肾透明细胞癌起病较隐匿,大多无典型的临床表现,早期诊断率不高,其中大约30%患者在诊断时已发生转移,失去手术机会。转移性肾透明细胞癌的治疗方式与早期肾透明细胞癌不同,预后非常差。与泌尿系统其他肿瘤不同的是肾透明细胞癌对放化疗均不敏感,转移性肾透明细胞癌的治疗目前主要依赖靶向治疗,但其平均有效时间仅6-15个月。因此,深入研究肾透明细胞癌转移的机制,寻求更好的治疗转移性肾透明细胞癌的方法显得尤为重要。在肾透明细胞癌侵袭转移的研究领域,研究人员发现miRNA的表达存在差异。随着对miRNA研究的不断深入,研究人员对miRNA的基本特性和生物学功能已有了一定的认识,其与肿瘤的相关研究亦有了一定的基础。然而,miRNA在肾透明细胞癌侵袭转移中的研究尚较少。肾透明细胞癌芯片数据中具有差异表达的miRNA仅仅一小部分被研究,仍有大量的miRNA需要进一步的体内外试验来验证其功能,并进一步探索具体机制,为将来可能存在的诊断和治疗干预方法建立理论基础。在本研究中,我们对miR-186-5p与肾透明细胞癌侵袭转移和血管形成的关系进行了阐述,并进一步研究其具体机制。研究方法和结果：1.生物信息学研究miR-186-5p与肾透明细胞癌侵袭转移的关系我们通过生物信息学平台GEO DataSets中的芯片数据分析发现miR-186-5p在转移性肾透明细胞癌中低表达,并且通过TCGA数据库比对芯片数据和临床数据发现miR-186-5p表达较高的患者总生存率和术后无复发生存率都较miR-186-5p表达较低的患者高,提示miR-186-5p可能起到抑制肾透明细胞癌侵袭转移的作用。2.细胞水平研究miR-186-5p与肾透明细胞癌侵袭能力的关系我们在细胞层面调控miR-186-5p的表达,通过侵袭实验发现miR-186-5p可以抑制肾透明细胞癌细胞的侵袭能力。我们通过生物信息预测软件预测CDC42是其下游通路的靶分子,并通过qRT-PCR和western blot证实。然后,通过双荧光素酶报告基因实验证实CDC42是miR-186-5p的直接靶点。最后,通过挽救实验证实CDC42介导了miR-186-5p对肾透明细胞癌的抑制作用。3.细胞水平研究miR-186-5p与肾透明细胞癌血管生成能力的关系我们仍然通过调控miR-186-5p的表达,运用肾癌细胞与人脐静脉内皮细胞(HUVEC细胞)共培养的方法测试HUVEC细胞的血管形成能力,发现miR-186-5p可抑制HUVEC细胞的血管形成能力。同样通过生物信息预测软件预测VEGFA是其下游通路的靶分子,并通过qRT-PCR和western blot证实。然后,通过双荧光素酶报告基因实验证实VEGFA是miR-186-5p的直接靶点。最后,通过挽救实验证实VEGFA介导了miR-186-5p对肾透明细胞癌血管形成的抑制作用。研究结论：从组织标本芯片数据库中发现miR-186-5p在转移性肾透明细胞癌中低表达,并通过分析临床数据库发现miR-186-5p表达水平和肾透明细胞癌总生存率和术后无复发生存率之间的正相关关系。在细胞层面发现miR-186-5p可以抑制肾透明细胞癌的侵袭转移,也可以抑制肾透明细胞癌的血管生成能力,并证明CDC42和VEGFA是其直接下游靶分子。本论文首次证明了miR-186-5p介导的肾透明细胞癌转移的分子机制,丰富了肾癌转移机制的研究。
[Abstract]:In this study , the relationship between miR - 186 - 5p and invasion and metastasis of renal clear cell carcinoma was studied .
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.11

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本文编号：2009600