现代医学对恶性肿瘤转移相关机制的研究进展04

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现代医学对恶性肿瘤转移相关机制的研究进展；恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，转；1相关学说；1.1解剖和机械学说；解剖和机械学说认为，某些原位肿瘤细胞随着血流或淋；1.2种子与土壤学说；英国学者paget于1889年提出了种子和土壤学；1.3肿瘤遗传异质性；fidler等[2]提出了肿瘤细胞的异质性学说，；1.4失巢凋亡抗性；细胞的趋化性与趋触性

现代医学对恶性肿瘤转移相关机制的研究进展

恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，为新世纪人类的第一杀手，临床上，60%以上的恶性肿瘤患者在发现时已经转移。我国作为一个发展中大国，随着工业化、城镇化和人口老龄化进程的加快，不良生活方式及环境污染等问题，导致恶性肿瘤转移呈上升趋势，因此，预防及抑制恶性肿瘤转移是迫切需要解决的关键问题。恶性肿瘤转移的机制认识、研究经历了漫长的过程，逐渐趋于成熟完善，中西医亦有互通互补之处，本文对恶性肿瘤转移相关机制的现代医学成果进行综述，以期为恶性肿瘤转移的防治提供更多理论依据及诊疗思路。

1 相关学说

1.1 解剖和机械学说

解剖和机械学说认为，某些原位肿瘤细胞随着血流或淋巴流在其最先到达脏器的毛细血管或毛细淋巴管发生机械性滞留，并穿过血管在局部增殖，从而形成转移灶。

1.2 种子与土壤学说

英国学者paget于1889年提出了种子和土壤学说[1]，指出肿瘤细胞（种子）只能在为其提供舒适环境的相对特异的器官组织（土壤）中才能生长繁殖。

1.3 肿瘤遗传异质性

fidler等[2]提出了肿瘤细胞的异质性学说，该理论认为在遗传表型各异的原发肿瘤内，大多数的原发肿瘤细胞转移能力很低，只有极少数细胞（估计少于千万分之一）由于突变而获得转移必须的表型，而这些细胞具备形成转移的必要条件，如细胞迁移能力、侵袭能力、蛋白溶解酶活性、促凝血、促肿瘤血管生成等。dna突变、染色体重排和表观遗传学改变构成了肿瘤细胞基因组的内在不稳定性。细胞内在的基因组不稳定性和外部微环境适者生存的进化选择共同作用，导致肿瘤细胞对正常内环境的生长调控、免疫监视和环境抑制产生抗性，在此基础上发生连续突变和异常分化，形成肿瘤的异质性，通过有丝分裂在细胞间世代传递，且转移瘤往往比原发瘤中的细胞显示出更强的生长特性，细胞分裂指数增高。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。

1.4 失巢凋亡抗性

细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞，除成熟血细胞外，大多须黏附于特定细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为锚着依赖性，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间失去交互作用而诱导的凋亡形式称为失巢凋亡[3]。因此，转移细胞必须对失巢凋亡以及凋亡本身产生抗性，以使自身在播散和异位定植的过程中得以存活。有研究显示，肿瘤细胞中多种有效的抗凋亡基因（如bcl-2，bcl-xl）出现异位过表达，，使它们对死亡刺激信号产生高度抗性，且往往伴随survivin途径的激活、基质金属蛋白酶（mmp）的上调、局部黏着斑激酶（fak）的过表达以及p53的失活，从而增加了转移效率[4]。

1.5 血管与淋巴管生成

肿瘤转移这一复杂的过程包括：原发瘤发展为侵袭性肿瘤，肿瘤细胞侵袭基底膜，肿瘤细胞进入淋巴系统和血液循环系统并随之在体内转移，在循环系统中形成瘤栓并转运到远处靶器官，滞留于靶器官微血管中，穿出血管并形成微小转移灶，肿瘤血管形成并在继发组织器官继续生长这几个阶段[5]。肿瘤细胞进入血液淋巴系统后就离不开血管与淋巴管，血管与淋巴管生成关系到肿瘤细胞能否在转移器官安家，因为没有血管与淋巴管提供充足的养分，肿瘤细胞无法增殖，转移灶自然无法继续长大，肿瘤生物学证据表明，肿瘤生长、侵袭与转移高度依赖新生血管的形成，当瘤体增长至2～3 mm3时，如果没有新生血管形成，肿瘤组织将保持休眠或退化状态，因此，抑制血管与淋巴管新生是控制转移的一个关键点。

活血化瘀中药在抗肿瘤血管新生方面具有良好疗效，其机制[6]主要为：抑制肿瘤血管生成促进因子（血管内皮生长因子vegf、微血管密度mvd等）的表达；直接抑制内皮细胞增殖，如雷公藤红素、槲皮素、白芨提取物等；抑制胞外基质金属蛋白酶（mmp）的活性途径，如蝎毒多肽提取物、姜黄素；与健脾益气中药的协同作用，两者结合可改善机体内环境，抑制肿瘤血管生成。

1.6 肿瘤休眠

肿瘤细胞离开原发灶到达转移靶器官定居后可继续生长，短期内形成新的肿瘤灶，但并不是所有的具有形成转移能力的肿瘤细胞到达转移靶器官后就立即开始进入增殖的细胞周期，而是部分作为静息期的细胞定居下来，在相当长的时间内处于稳定状态而不会形成新的转移灶，即肿瘤细胞休眠[7]。临床统计发现，患者原发肿瘤根治性切除后，可在数年乃至数十年后再次增殖形成转移灶，原发乳腺癌手术切除后20年间无肿瘤复发临床症状的患者血液中仍能检测到休眠肿瘤细胞，这些为肿瘤休眠提供了直接证据。

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