【摘要】：背景和目的多发性骨髓瘤是一种异质性较大的克隆性浆细胞肿瘤,通常进展缓慢。新诊断时合并髓外病变(EMD1)或治疗中出现髓外复发(EMD2)均提示肿瘤侵袭程度高,生存期缩短,预后差。近年来随着诊断方法敏感性不断提高,EMD发病率不断增加,但尚缺乏有效的治疗方案。而且EMD发病机制尚不明确,尤其缺乏有效的临床或实验室指标预测髓外复发。MYC基因异常激活认为与克隆性浆细胞恶性演变和MM肿瘤进展相关,而其在髓外病变和MM预后中的意义鲜有报道。本研究的主要目的包括：(1)总结EMD在MM中发病率、临床特征及细胞遗传异常,分析其可能相关的危险因素,并初步探讨可能有效的治疗方案。(2)研究MYC基因异常及蛋白表达水平与MM髓外病变的相关性,并探讨其在MM中的预后意义。(3)研究髓外浆细胞瘤及孤立性浆细胞瘤(SP)中细胞遗传学异常特征,探讨MM髓外病变可能的机制。方法回顾性分析2008年1月至2014年3月北京协和医院新诊断且随访资料完整的261例MM患者病例资料,统计分析EMD的发病率、临床特征、细胞遗传学异常及生存情况。并回顾性收集部分上述MM患者骨髓细胞悬液,采用荧光原位杂交(FISH)技术检测MYC异常的发生率、与髓外病变相关性及预后意义。收集部分上述患者中诊断EMD患者的骨髓或髓外肿瘤组织病理标本,同时选取部分上述nonEMD患者的骨髓病理标本及同期经北京协和医院诊断SP的肿瘤组织病理标本作为对照,采用免疫组化染色检测MYC蛋白表达水平,并分析其在髓外病变及疾病预后中的意义。采用组织荧光原位杂交分析髓外肿瘤组织中1q21扩增、8p21缺失、RB1缺失、D13S319缺失、P53缺失、IGH重排及MYC重排的发生率,并比较各种细胞遗传学异常在SP与EMD中的差异。结果1.261例MM中EMD共计54例,髓外病变在初诊时发生率为13.0%,髓外复发中发生率11.1%。EMD与nonEMD相比,IgD型M蛋白(18.5%vs6.3%, P=0.012). LDH升高者比例(27.5%vs7.3%,P0.001)、1q21扩增发生率(36.2%vs16.4%,P=0.003)、P53缺失发生率(17.0%vs5.8%,P=0.012)、RB1缺失发生率(42.6%vs25.4%,P=0.020)显著升高。LDH升高(P0.001,HR 43.00)、P53缺失(P=0.025,HR 3.4)、RBI缺失(P0.001,HR 11.84)与髓外复发相关,而与诱导治疗方案是否采用硼替佐米(HR0.77)沙利度胺(HR 0.44)无关。EMD预后较nonEMD总生存期明显缩短(中位生存期26个月vs 41个月,P=0.008),尤其EMD2组的中位生存期为15个月,较nonEMD MM组其生存期显著缩短(P0.001)。亚组分析显示以硼替佐米为诱导治疗的EMD患者与nonEMD患者总生存期无明显差异(中位生存期28个月vs39个月,P=0.237),以非硼替佐米为诱导治疗的EMD中位生存期为24个月,而nonEMD中位生存期未达(中位随访时间25个月),存在显著差异(P=0.007)。2.共计53例初诊MM和17例复发MM行骨髓FISH检测MYC基因重排,MYC异常在初治和复发患者中的阳性率分别为22.6%和29.5%。53例初诊MM中,nonEMD患者MYC阳性率为9.1%(2/22),EMD患者阳性率为32.3%(10/31),两者间存在统计学差异(P=0.047)。MYC异常与1q21扩增存在显著相关性(P0.001),同时也与IGH (P=0.028), TP53缺失(P=0.046),D13S319(P=0.027)缺失,LDH升高相关(P=0.037)。MYC重排阳性者中位生存期为12个月,MYC重排阴性者中位生存期未达(中位随访时间为31个月),两者总生存期存在显著差异(P0.001)。多因素分析发现MYC重排阳性为MM预后差的独立危险因素(P0.001)。3.共计24例EMD及11例SP行髓外浆细胞瘤组织FISH检测,EMD中1q21扩增(70.5%vs0%, P=0.001)、MYC异常(55.0%vs9.1%, P=0.024)、RBI缺失(66.7%vs20.0%, P=0.023)、IGH异常(62.5%vs10.0%,P=0.014)阳性率均显著高于SP患者。4.共计54例初诊MM行MYC免疫组化检测,其中EMD组MYC组化中至强阳性患者比例显著高于nonEMD组(P=0.032)。两例MYC组化强阳性的SP患者均随访过程中均进展为MM,诊断至进展时间分别为1年和3年。MYC表达阳性比例30%者中位生存期为16个月,MYC表达阳性比例≤30%中位生存期未达(中位随访时间为31个月),两者总生存期存在显著差异(P=0.006)。结论MM患者中,LDH升高、P53缺失、MYC异常与髓外侵犯相关。MM患者出现EMD较nonEMD预后差,硼替佐米可部分克服EMD的不良预后。MYC重排具有预后意义,提示MM预后不良。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R733.3
【共引文献】
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