多功能脂质体在肺癌磁共振可视化诊疗中的研究

发布时间：2018-10-23 18:46

【摘要】：在肿瘤治疗中,早期精确诊断与实时、安全、有效的肿瘤检测是提高其治愈率及改善患者生存质量的关键。而其主要目标则是发展准确有效的诊断技术,影像学尤其是分子影像学的飞速发展在肿瘤的早期诊断、活性药物筛选、以及实时评价治疗效果等方面都发挥着越来越重要的作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是其中应用最为广泛的一种检测方式,常常需要分子影像探针的作用来增强核磁成像信号并对特定肿瘤组织靶向成像。在本论文研究中,我们以脂质体为载体发展了一类多功能MRI成像分子探针体系。该体系可成功包裹核磁T1造影剂,同时装载治疗肺癌的药物,并通过修饰靶向基团使其实现主动的造影剂和药物的运输。靶向运输药物和造影剂至目标组织可增强其作用效果,减少使用剂量,同时减少药物和造影剂对正常组织的毒副作用。铂类药物和紫杉醇经常被联合起来用于治疗非小细胞肺癌,同时包裹这两种不同性质药物的多功能脂质体可最大程度发挥药物的治疗效果、减少其副作用,并同时实现对肿瘤的诊断和治疗效果的监测。我们用薄膜水化法制备了紫杉醇脂质体,改善了紫杉醇的水溶性,可避免由于使用聚氧乙烯蓖麻油作为溶剂而引起的副作用。脂质体包裹的造影剂Gd-DOTA可实现MRI信号的增强。通过修饰c(RGDyK)可使该脂质体具有靶向肿瘤细胞的作用,从而提高药物及造影剂的使用效率。体外研究表明该靶向脂质体可增强药物对肿瘤细胞A549的毒性作用,同时A549的T1弛豫率比空白对照组提高了16倍。使用靶向脂质体后,通过T1加权成像可清楚的看到裸鼠肿瘤组织的亮信号。体外细胞及离体组织的荧光实验结果也说明了该脂质体可有效的靶向肿瘤细胞A549,对正常细胞作用较小。说明该载药体系可减少药物及造影剂的毒副作用。这些结果为进一步的肿瘤治疗研究提供了有力的支持。基于前面的研究,我们进一步发展了一种双载药多功能脂质体。它结合了荧光和核磁的检测功能,两种成像技术联合使用可提供了更多更全面的信息；双载药还可使其具有更强的靶向治疗效果。靶向紫杉醇和卡铂脂质体显示了协同的细胞毒性作用,对肿瘤细胞A549和H1299作用较为显著,对正常细胞WI-38影响较少。肺癌肿瘤的T1加权成像显示了较强的信号增强作用,且在同等条件下远强于商用造影剂欧乃影(?)。给肿瘤裸鼠多次使用该脂质体,不同时间的肿瘤组织的MRI图像显示了该脂质体良好的肿瘤抑制效果。即使较小的肿瘤(约1 mm3)也可通过T1加权成像进行检测,也说明了该脂质体的高效性。另外,纳米载体和靶向基团c(RGDyK)可大大减少药物和造影剂的毒副作用,使该脂质体可安全的用于动物研究。两种药物的同时使用也可减少药物的使用剂量及细胞耐药性的产生。这些研究结果显示了该载药体系作为诊疗试剂的可能性和优越性。体内外的研究结果说明该类脂质体载药体系具有良好的生物相容性,可成功的包裹水溶性和脂溶性物质,并通过修饰实现多种方法的检测。MRI无创、实时的监测也可使个性化治疗成为可能。该脂质体载药体系也适于其它固体肿瘤的治疗及药物的研究,具有一定的应用前景和使用价值。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：中国科学院研究生院(武汉物理与数学研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2;O657.2

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本文编号：2290157