BRG1在结肠癌细胞衰老中的作用与机制研究

发布时间：2018-10-30 15:51

【摘要】：细胞衰老是与肿瘤发生发展密切相关的分子机制。BRG1是染色质重构复合体SWI/SNF的特异性ATP酶,在多种肿瘤中存在异常表达。但其在细胞衰老中的具体生物学作用及相应调控机制目前尚有待系统性研究。本研究发现,BRG1低表达可在结肠癌细胞中通过干预SIRT1/p53/p21信号轴促进细胞衰老、抑制肿瘤增殖。具体来看,BRG1在结肠癌原发灶中的表达水平高于相应癌旁组织;BRG1在衰老细胞模型中表达降低；BRG1的表达与衰老调控蛋白p21成负相关；BRG1低表达可导致细胞空泡化、上调SA-β-Gal的活性、抑制细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进SAHF的形成。在机制上,BRG1通过与SIRT1结合影响其对p53 K382位的去乙酰化作用,从而影响下游p53/p21信号通路,进而发挥对细胞衰老与肿瘤增殖的调控作用。本研究结果提示,BRG1/SIRT1/p53信号轴是结肠癌细胞衰老与增殖中的重要分子机制。综合本课题组研究,我们提出,BRG1在结肠癌的发生发展中起到促进增殖、抑制侵袭转移的双重生物学作用。
[Abstract]:Cell senescence is a molecular mechanism closely related to tumorigenesis and development. BRG1 is a specific ATP enzyme of chromatin remodeling complex SWI/SNF and has abnormal expression in many kinds of tumors. However, its specific biological role in cell senescence and its corresponding regulatory mechanisms need to be systematically studied. In this study, it was found that low expression of BRG1 could promote cell senescence and inhibit tumor proliferation by interfering with SIRT1/p53/p21 signal axis in colon cancer cells. Specifically, the expression level of BRG1 in primary colon cancer was higher than that in corresponding adjacent tissues, the expression of BRG1 was decreased in aging cell model, and the expression of BRG1 was negatively correlated with the aging regulatory protein p21. The low expression of BRG1 could lead to vacuolation, up-regulate the activity of SA- 尾-Gal, inhibit cell proliferation, induce cell cycle arrest and promote the formation of SAHF. In the mechanism, BRG1 affects the deacetylation of p53 K382 by binding with SIRT1, thus affecting the downstream p53/p21 signaling pathway, and then exerting the regulation of cell senescence and tumor proliferation. The results suggest that the BRG1/SIRT1/p53 signal axis is an important molecular mechanism in the aging and proliferation of colon cancer cells. Based on our research, we suggest that BRG1 plays a dual biological role in promoting proliferation and inhibiting invasion and metastasis of colon cancer.
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.35

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本文编号：2300449