负性共刺激分子在胃肠道肿瘤微环境中的表达与免疫细胞的临床分析

发布时间：2018-11-07 20:28

【摘要】：在抗肿瘤免疫中,T细胞介导的免疫应答反应起了极为关键的作用,T细胞的活化要在两种信号刺激的刺激下产生,即T细胞抗原受体与肿瘤抗原结合后,提供T细胞活化的第一信号,由抗原提呈细胞(APCs)上的某些分子如细胞间粘附分子、淋巴细胞功能相关抗原、血管细胞粘附分子等与T细胞上相应的受体结合后,可向T细胞提供活化的第二信号,即协同刺激信号。协同刺激信号是1970年由Bretscher和Cohn在T细胞活化双信号模型的基础上提出的,协同刺激信号是抗原提呈细胞表面协同刺激分子与淋巴细胞表面协同刺激分子受体结合、相互作用后产生的。其中最重要的协同刺激信号为APC表面的B7分子和T细胞表面的CD28分子,T细胞表面CD40L和B细胞表面CD40分子结合产生的活化信号。如果缺少协同刺激分子提供的第二信号,将会导致T细胞的无反应性或特异性免疫耐受甚至诱导细胞进入凋亡。B7-H1、B7-H3和B7-H4是相继发现的3个B7家族新成员,这三种分子可以分别与表达在活化的受体相互发生作用,它们的受体表达在T细胞上,从而介导、调节T细胞表面的负性信号的增殖与活化。免疫共刺激分子B7-H1(B7 homolog 1)也叫做PD-L1(Programmed death ligand 1),它被证明是程序性死亡分子-1(Programmed death-1,PD-1)的配体。B7-H1可以在多种免疫细胞表面表达,例如说B细胞、T细胞、树突状细胞和巨噬细胞,也可以在肿瘤组织中广泛的、异常的表达。抗原提呈细胞(APC)表面的B7-H1分子可通过与T细胞表面的PD-1分子结合而发挥作用。B7-H3是B7-CD28家族中的重要一员,最开始是从人DC(树突状细胞)的cDNA库中克隆得到的,隶属于免疫球蛋白家族中的I型跨膜蛋白[33]。B7-H3在人类的肿瘤组织中有大量的表达,通过免疫组织化学(IHC)的检测可以发现,B7-H3蛋白在众多肿瘤组织中广泛表达,能协同刺激各种T细胞如CD4+、CD8+的增殖,使细胞毒性T细胞(CTL)的活性提高,同时增加IFN-γ的表达与分泌,B7-H3在肿瘤细胞中的表达水平和患者的预后呈显著负相关。B7-H4分子是最新发现的负性共刺激分子B7家族的新成员。B7-H4mRNA在人类的正常组织中广泛表达,而B7-H4蛋白在人类的正常组织中几乎不表达。b7-h4能够诱导活化ctl凋亡,并抑制cd3+t细胞浸润,削弱机体的抗肿瘤免疫应答反应。此外,b7-h4分子还能帮助为肿瘤免疫逃逸提供必要条件,协助肿瘤细胞逃避免疫监视。众多结论显示,负性共刺激分子b7-h4在人类肿瘤组织中的表达情况与患者临床病理参数呈高度相关性,往往表达b7-h4分子高的患者预后较差,累积生存率也较低。负性共刺激分子在免疫细胞和肿瘤细胞上的表达都受到肿瘤微环境中的各种细胞因子调节和介导,与不同阶段如病理分期、肿瘤转移等情况下肿瘤微环境的改变相关,也可能存在相互作用的网络,更有可能因为各自的具体调控机制不相同[25]。本篇论文分析了负性共刺激分子b7-h1、b7-h3或b7-h4在胃肠道肿瘤的发生、发展相应阶段肿瘤微环境中的表达细胞及表达规律和表达部位各种因素下的作用,继而对微环境中负性共刺激分子可能存在的调节机制作一个初步的探究。本研究对阐明b7-h1、b7-h3或b7-h4在胃肠道肿瘤微环境中不同阶段的表达对肿瘤免疫的作用机制具有极高的意义,为胃肠道肿瘤的早期发现、早期诊断及生物治疗和靶向治疗等各种干预措施,拓宽了新的思路。第一部分:胃肠道肿瘤患者中负性共刺激分子在外周血术前术后的表达差异目的:研究负性共刺激分子b7家族中的成员b7-h1、b7-h3和b7-h4分子在胃肠道肿瘤中术前术后的表达差异和它们的临床意义。方法:手术前、手术后对患者进行静脉采血,抽取2ml左右,放置4度保存,在24h内进行实验,采用流式细胞术方法检测16对胃癌及结直肠癌患者术前术后外周血中b7-h1、b7-h3和b7-h4及cd3、cd4、cd8和cd14等的表达差异。结果:通过分析胃肠道肿瘤患者的术前术后cd3cd4b7h1(p=3.36×10-6),cd3cd4b7h3p=0.015;cd3cd8b7h1的p=0.001,cd3cd8b7h3p=0.011等四项指标有统计学意义。提示这些分子可能在胃肠道肿瘤的发生发展起到了一定的作用。结论:目前相关文献报道较少,这些负性共刺激分子增加的意义还不能确定,猜测这些指标可能与维持自身稳定有关联,因细胞本身在受到外界刺激后会引起活化,活化后可能会获得一些功能,如分泌细胞因子,杀伤其他细胞。需追踪患者预后情况从而进行进一步实验。第二部分:结直肠癌患者中负性共刺激分子的表达与临床意义的探究目的:通过检测负性共刺激分子B7-H1、B7-H3分子的表达情况,分析其表达与结直肠癌临床病理因素及患者生存时间的关系,探讨B7-H1、B7-H3表达的临床意义;研究结直肠癌微环境中浸润CD8+、CD68+细胞与预后的关系。方法:通过免疫组织化学(IHC)染色方法对于收集结直肠癌组织195例进行分析比较,分析B7-H1、B7-H3分子在结直肠癌患者间质组织中各自的表达,结合患者的临床病理资料及无病生存时间累积生存时间,用统计学的方法分析这两种分子的临床意义;通过免疫组织化学(IHC)染色方法分析结直肠癌患者195例肿瘤患者的间质组织中浸润CD8+、CD68+、B7-H1及B7-H3与预后的关系。结果:负性共刺激分子B7-H1和B7-H3在结直肠肿瘤患者中均有不同程度的异常表达,与此同时还与肿瘤的临床病理因素有某些相关性。B7-H1分子与肿瘤的分期呈正相关,而与肿瘤的淋巴结转移呈负相关;B7-H3与患者的Duke’s分期和死亡情况呈正相关性。并且还显示了浸润性CD8+T淋巴细胞的多少与患者的存活时间呈正相关性。结论:共刺激分子B7-H1与B7-H3在结直肠癌间质组织中产生异常表达,并与结直肠癌的临床病理因素和生存密切相关。免疫逃逸阶段结直肠癌肿瘤CD8+T淋巴细胞浸润数量与患者生存呈正相关,是抑制肿瘤的细胞免疫应答的重要机制。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735

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本文编号：2317488