晚期肺癌一线治疗：比较EGFR-TKIS分子靶向治疗疗效及认知行为干预化疗相关焦虑、抑郁分析

发布时间：2018-11-22 06:25

【摘要】：1背景及目的肺癌是全球范围内首位癌症相关性死亡因素,吸烟、环境污染促进肺癌发生、发展,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占85%,总体5年生存率低于15%。研究表明：临床高精确性筛查检测技术的缺乏使癌前病变或早期癌症逐渐发展为晚期肿瘤,患者因此失去手术治愈机会,5年生存率不超过4.2%。ErbB家族包括：HER1/ErbB1 (EGFR), HER2/neu/ErbB2, HER3/ErbB3和HER4/ErbB4,四者胞外区域及C端尾部结构存在差异,但酪氨酸激酶区域存在相似性。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)由3部分结构组成：细胞胞外配体结合域、跨膜区及细胞胞内区(酪氨酸激酶活化区及C端尾区),是一种分子量大小为170KDa的跨膜糖蛋白,通过受体-配体结合形式同源或异源二聚化,激发胞内酪氨酸残基自身磷酸化,导致活化受体募集并激活下游信号转导蛋白,如PI3K/AKT, RAS/RAF/MAPK等信号通路,最终调节细胞生长、分化、凋亡等生理活动。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIS)通过可逆竞争EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点诱导无活性产物生成抑制激酶活性,从而导致细胞周期停滞、细胞凋亡,抑制肿瘤生长。EGFR基因突变是NSCLC患者最常见的分子突变形式之一,其突变位点主要发生在EGFR酪氨酸激酶编码区,突变位点较野生型位点与EGFR-TKIS亲和力大大增加。EGFR基因突变类型主要包括：敏感突变：18外显子719位氨基酸点突变、19外显子缺失突变、21外显子错义突变；耐药突变：20外显子790位点插入突变,其突变比例分别为4.7%,44%,42%,9.3%。研究报道高加索裔、亚裔肺癌患者EGFR基因突变表达率分别为10-20%、50%。针对中国NSCLC患者,有报道称EGFR基因突变见于30%非选择NSCLC患者、50%肺腺癌患者、60%-70%非吸烟肺腺癌患者及10%肺鳞癌患者。近年来,随着分子生物学、免疫学、基因组学、肿瘤细胞信号转导研究的不断进展,EGFR基因相关信号通路研究日趋深入,这使得EGFR-TKIS分子靶向治疗地位逐年上升,取得巨大进步。IPASS、LUX-LUNG3/6、OPTIMAL及临床meta分析等研究表明：一线EGFR-TKIS较化疗方案治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者无进展生存(PFS)获益明显、有效率提高,这为吉非替尼、厄洛替尼批准进入一线肺癌适应症奠定了基础。在ICOGEN等临床试验基础之上,2014年1 1月13日埃克替尼正式被我国食品药物管理局推荐用于一线治疗EGFR基因突变阳性晚期NSCLC患者。目前肺癌EGFR-TKIS药物有：第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,第二代：阿法替尼、Dacomitinib,第三代：AZD9291、C01686、HM61713等。其中,一代EGFR-TKIS一线治疗EGFR基因敏感突变肺癌患者PFS获益可,但仍有部分患者PFS获益差,因此本文将针对EGFR基因敏感突变NSCLC患者,就三种一代EGFR-TKIS进行一线疗效比较。2方法(1)按入组标准回顾性随访95例EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者(19外显子缺失突变vs 21外显子L858R错义突变),分别一线接受吉非替尼0.25mg 1次/日(33例)、厄洛替尼0.15mg 1次/日(32例)或埃克替尼125mg 3次/日(30例)治疗,直至患者病情进展或出现不可耐受药物不良反应。(2)在2013年11月1日-2013年12月30日期间,对21例就诊于南方医院门诊的肺癌患者行外周血EGFR基因检测(患者既往未接受化疗、放疗及生物治疗等方案,有可确诊病理组织标本或已明确EGFR基因突变状况)(3)采用R*C表资料的χ2检验比较三种EGFR-TKIS间客观缓解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)差异。采用Kaplan-Meier (Log-rank)法分析比较各亚组间无进展生存(progress free survival, PFS)差异,Cox回归分析各因素对PFS预后影响。P0.05表示存在统计学差异。3结果(1)三组接受EGFR-TKIS治疗的患者ORR、DCR分别为63.3%vs 71.9%vs 60.0%,P=0.600：90.9%vs 93.8%vs 93.3%,P=0.894；中位PFS分别为346天vs 390天vs 386天,P=0.497,其中Cox回归分析提示患者肿瘤分化程度独立预后患者PFS。(2) EGFR外显子19 vs 21敏感突变患者中位PFS获益未见明显统计学差异,且EGFR外显子19敏感突变较外显子21敏感突变患者药物获益趋势大(472天vs 328天,P=0.116)。(3)以肿瘤组织结果为标准,外周血EGFR检测灵敏度为70%(7/10例),特异度为90.9%(10/11例),两者一致性为81.0%(17/21例)。4结论吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼一线治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者疗效相当。无论19号外显子缺失突变还是21号外显子的L858R错义突变均可以从EGFR-TKIS治疗中获益。1背景及目的根据2013年中国肺癌高峰会议报道,从20世纪80年代至今,我国肺癌死亡率持续增高(465%),预计到2025年,肺癌人群总数将在全球范围内位列第一晚期癌症患者范围包括：经病理学新确诊患者、正在积极接受抗肿瘤治疗患者、肿瘤复发患者或临终姑息治疗患者。Virnig等报道大约42%肺癌患者首诊时即为晚期,预后欠佳。相比于早期、局限性癌症患者,晚期肿瘤病人遭受更大程度生理、情感、精神障碍。生理症状包括疼痛、呼吸困难、便秘、乏力及睡眠障碍；情感障碍包括焦虑、抑郁、悲伤、潜在失落感；精神障碍包括生存危机、存在感丢失、希望被宽恕、被家庭朋友团体及宗教孤立。既往研究报道焦虑常见于癌症患者,抑郁症晚期癌症患者发病率可能更高,降低患者治疗依从性、生存欲望、生活质量、甚至增加疾病死亡率、削弱社会家庭价值、大大加重经济负担。除此之外,有研究报道约60%以上癌症患者家属生活受到影响、25%癌症患者家属存在功能异常。患者家属较其他慢性病家属经历更差生理、心理、社会功能障碍。这主要归因于照顾压力因素的作用：癌症患者家属不仅要护理患者日常生活(吃饭、睡眠、适宜运动等),与此同时需要结合患者本人意愿、家庭信仰、家庭经济支付能力等方面综合参与患者诊疗决策过程,其中生理、心理、情感、外压等多种因素共同促进护理家属产生各种不愉快感。研究报道肺癌患者与其照顾家属间抑郁相互影响,存在明显相关性,年老、女性、有宗教信仰、接受根治术肺癌患者抑郁发病率更高,患者配偶压力水平可能高于患者水平。以EGFR为靶点的分子靶向药物治疗EGFR基因敏感突变肺癌患者肿瘤缓解率高,毒性反应可耐受。一线含铂双药化疗方案使EGFR野生型NSCLC患者获益,与此同时因其消化道毒性、骨髓毒性、肝肾毒性、脱发、化疗脑等不良反应降低患者生活质量(quality of life, QOL)。早期研究发现患者抑郁、焦虑与QOL存在相关性,抑郁症对患者OS、治疗依从性具有独立预后意义,且患者QOL与生存正相关。因此接受化疗可能加重患者焦虑、抑郁状况。文献报道, CBI (cognitive behavior intervention. CBI)干预癌症患者治疗模式改善患者焦虑抑郁症状、增加社会支持感、自我效能感以及提高QOL。CBI干预是在心理学、行为科学、教育学理论指导下对癌症患者进行社会理论、自我效能、成人理论、压力应对等理论教育学习从而缓解患者症状、培养患者解决问题的能力(想法、信念、态度、技能)。CBI从认知、行为、教育三个方面进行干预提高患者处理策略问题：认知干预用于鉴定、修饰患者负面思想、信念、期望,具体如：认知重建、问题思考、构想引导、意义鉴定；行为干预目的在于避免错误行为,帮助患者增加适应性行为训练,学习行为建立于奖赏责罚课程：精神教育干预可有效缓解癌症患者生理、情感症状。因此,CBI干预晚期肺癌患者及照顾家属综合治疗模式将如何影响一线化疗晚期肺癌患者焦虑、抑郁状况,本文将就此课题进行相关报道。2方法2.1严格按入组标准依次纳入100例晚期肺癌患者,随机将一线化疗患者(ⅢB期或Ⅳ期)均分为4组：第1组予CBI干预治疗晚期肺癌化疗患者及家属(住院时患者的主要照顾承担者),第2组予CBI干预晚期肺癌化疗患者,第3组予CBI干预患者家属,第4组为无CBI干预组,干预时间持续4周,分别采用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale、抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS)进行CBI干预治疗前后SAS差值、SDS差值计算。2.2 4组患者干预前后SAS差值(SAS1-SAS2)、SDS差值(SDS1-SDS2)分别采用完全随机设计资料方差分析(计量资料),计数资料采用卡方检验。3结果3.1晚期肺癌一线化疗患者焦虑、抑郁发病率分别为56%、57%,家属焦虑、抑郁发生率为25%、18%,其中女性、青年、PS 2分、吸烟指数≥400、有并发症及睡眠障碍患者更易发生焦虑,女性、青年、PS 2分、有并发症及睡眠障碍患者更易发生抑郁,女性、青年伴睡眠障碍者家属焦虑更突出,女性、青年家属抑郁更突出。3.2 CBI干预后各组患者焦虑、抑郁差值均有明显统计学意义(P0.05),亚组分析提示第1组焦虑、抑郁差值下降均明显高于其他3组(P0.05),第2、3组间焦虑或抑郁差值未见明显统计学差异(P0.05)。4结论CBI干预一线化疗晚期肺癌患者及家属治疗模式明显改善晚期肺癌患者焦虑及抑郁状况。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R734.2

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