MAGE-A9在人食管鳞状细胞癌中的表达及其与预后的关系

发布时间：2019-03-06 16:27

【摘要】：背景食管癌在我国人群中常见的恶性肿瘤之一,目前关于食管癌的发病率呈下降趋势,其病死率在恶性肿瘤相关疾病的病死率第6位。在我国食管癌具有显著的地域性分布差异和家族聚集性现象,提示环境因素、饮食因素和家属遗传因素可能在食管癌的发生过程中起一定的作用。目前对于环境、饮食和遗传在食管癌的发生过程中的确切意义,孰重孰轻尚无准确的结论。食管癌有地域聚集的特点,从地中海地区到日本,横断地球的亚热带都有食管癌高发区,但总体说来,食管癌的病因尚不明确,已提出的病因有:1.吸烟、饮酒、热食、热饮、口腔不结、食管粗糙、进食过快等因素引起的慢性炎症可能与发病有关。2.有家族聚集倾向。3.真菌,在食管鳞癌高发区的粮食中,对患者进行消化道活检或切片的标本,均可以分离出多种真菌,其中一些真菌有致癌作用,一些真菌可以促进亚硝胺及前体的形成,更易促进癌肿的发生。4.微量元素在食管鳞癌高发区的饮食中缺少,比如钼、铁、锌、氟等在饮食和饮水中含量均偏低;维生素A、维生素B和维生素C的缺乏;尤其是动物蛋白、新鲜蔬菜、水果摄入量不足,食管癌高发区患者的功能特点。5.在高发区的膳食、饮水、酸菜甚至患者唾液中,亚硝酸盐含量均远远高于低发去。食管黏膜长期接触亚硝胺后,其上皮出现不典型增生、重度不典型增生,最终发展为癌。在中国对食管癌进行分析得出,食管癌高发于农村、数代常居住在同一地区、流动性小和环境饮食相似。在食管癌的高发地区,中国等亚洲国家以鳞状细胞癌为主;在欧洲和美洲国家食管癌以腺癌为主,鳞癌主要发生在黑人、吸烟及饮酒人群。虽然近年来国内一些流行病学研究显示,食管癌的发生和死亡率有所下降,但降低趋势并不是很明显,在国内食管癌的高发地区,食管癌的发生率及死亡率仍居国内恶性肿瘤的前列。现在食管癌的治疗手段主要有手术、化疗和放疗。据回顾性研究发现虽然手术仍然是治疗食管癌最有效的手段,但是食管癌早期症状不明显,在患者出现症状后去就医时,多数患者已进入中后期,错过了通过手术治疗的最佳时期。研究表明,食管癌总体生存率约为20%左右,而早期食管癌的生存率可达到90%以上。因此研究食管癌的发生,为其提供早期预防和治疗是很有现实意义的。目前认为,恶性肿瘤是在蛋白和基金水平引起的一种疾病,因此恶性肿瘤的靶向治疗已成为现今研究的热点。目前尽管对MAGEs的研究机制是有限的,但有越来越多的证据表明其与其他蛋白具有相互作用,尤其是E3泛素连接酶。MAGE-A2、-A3、-A6、和-C2绑定TRIM28/KAP1泛素连接酶。MAGE-C2可能通过TRIM28/KAP1和ATM的复杂通路增加TRIM28/KAP1的磷酸化和提高DNA双链断裂后的修复。目前的研究成果已经表明,MAGE绑定可以增强TRIM28/KAP1泛素连接酶活性抑制p53,导致其依赖的蛋白酶体退化。在野生型p53的存在,敲除MAGE-A基因可增加p53招募到目标激活者,增加p53mRNA转录水平。也有研究表明MAGE-A绑定p53 DNA可以直接阻碍其转录活性。此外,MAGE-As和-C2可能通过下调p53的活性阻碍乙酰化作用[24]在早幼粒细胞白血病(PML)核体通过招募HDAC3和阻断p300介导的PML乙酰化。然而,在癌症中MAGE-As的相关性并不局限于调节p53功能范围。在多种肿瘤类型中,MAGE-A3和MAGE-A6与p53突变状态并不相关。最近研究表明,MAGE-A3-REIM28和MAGE-A6-TRIM28连接酶复合物可以泛素化作为主细胞能量传感器和调节肿瘤抑制基因AMPK的α催化亚基(PRKAA1)。这种结论导致AMPK降解和肿瘤中AMPK蛋白水平的降低。此外通过MAGE-A3和MAGE-A6的AMPK下调导致自噬水平的显著降低和mTOR信号上调[15],这可能为早期肿瘤形成和生长提供最佳环境。重要的是,AMPK激动剂的使用显著减少MAGE-A6介导的锚定非依赖性生长体外。因为AMPK激动剂(例如二甲双胍)和mTOR抑制剂(例如依维莫司)已经在临床中使用,这些结果的直接适用的点可能是这些药物利用MAGE-A3和MAGE-A6作为有效使用的生物标记。MAGE-A11在I型MAGE中是独特的,因为已知其参与前列腺中激素信号的调节。MAGE-A11与雄激素受体(AR)的N-末端FXXLF基序的结合促进SRC/p160共激活剂结合。AR的转录活性也通过表皮生长因子(EGF)介导的MAGE-A11的磷酸化和泛素化增强。除了调节激素信号转导,在应激条件下(例如当肿瘤超过它们的血液供应时)MAGE-A11可以通过稳定HIF-1α水平在调节肿瘤的存活中起作用,可能结合并抑制PHD2,一种脯氨酰4-羟化酶,其调节HIF-1α的稳定性。以讨论相关作用机制,寻找食管癌治疗的新靶点。目的探讨在人食管鳞状细胞癌中MAGE-A9中的表达及临床意义,以寻求食管癌靶向治疗的新靶点。方法经免疫组化检测食管鳞状细胞癌癌组织和正常组织中MAGE-A9的表达,采用Wilcoxon非参数秩和检验分析其表达水平,并通过x~2检验其与临床病理特征的相关性。实时定量逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)方法分析食管鳞状细胞癌癌组织和正常组织中MAGE-A9表达的水平。采用Kaplan-Meier方法分析MAGE-A9的表达与食管鳞状细胞癌患者生存期之间的关系,两组曲线的比较用Log-rank(时序)检验。采用Cox风险比例模型分析各个协变量的联合效应。结果1.MAGE-A9在正常食管粘膜不表达或者高度限制表达,但是在食管鳞状细胞癌中,以细胞质的高表达为主。免疫组化染色结果显示食管鳞状细胞癌组织中MAGE-A9蛋白染色指数((?)±S=3.62±0.276)高于正常食管组织中染色指数((?)±S=0.30±0.119),差异有统计学意义(P0.000)。MAGE-A9与临床病理特征的关系中显示,其表达与吸烟(P=0.002),肿瘤大小(P=0.016),淋巴结转移(P=0.004)相关。2.RT-qPCR结果显示食管鳞状细胞癌中MAGE-A9 mRNA表达((?)±S=0.722±0.075)高于正常食管组织中的表达((?)±S=0.223±0.067),差异具有统计学意义(P0.001)。3.Cox回归分析显示,淋巴结转移(p=0.015)及MAGE-A9的阳性表达(P=0.037)是独立的预后不良因素。4.生存分析显示MAGE-A9高表达预示患者生存时间较短。结论MAGE-A9在食管鳞癌组织中表达增高且以细胞质表达为主,其与淋巴结转移相关。伴有MAGE-A9阳性表达患者的3年生存率明显低于阴性表达患者,据此认为MAGE-A9可以作为评估患者预后的分子生物学指标。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.1

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本文编号：2435696