NMAAP1通过结合IP3R调节巨噬细胞向M1型极化及机制研究

发布时间：2019-07-25 17:17

【摘要】：巨噬细胞作为固有免疫系统中重要的细胞组成部分,在维持体内平衡、防御微生物和直接杀伤肿瘤并递呈肿瘤相关抗原中起着不可或缺的作用。此外,巨噬细胞还具有显著的异质性及可塑性,在不同环境因素刺激下,可向不同表型极化,进而参与机体多种生理及病理生理过程。新型巨噬细胞活化相关蛋白1(NMAAP1)是本课题组在BCG活化的巨噬细胞(BAM)上发现的一种特异性表达分子,该分子是一种新发现的三磷酸受体结合蛋白,即钙离子依赖性IP3R变构调节蛋白,属于DANGER蛋白超家族成员。DANGER蛋白超家族是一个与进化发育密切相关的蛋白群,可调节神经细胞的分化及组织器官的发育。而在BAM中特异性表达的NMAAP1分子发挥何种作用,是否可调节巨噬细胞分化从而发挥相应的生物学功能还不明确。此外,NMAAP1在BAM中特异性高表达的意义及其发挥生物学效应的机制尚不清楚。为了阐明NMAAP1在BAM中表达的作用和意义,我们应用BCG刺激小鼠腹腔巨噬细胞,发现NMAAP1表达与巨噬细胞活化表型之间存在一定的相关性;以稳定表达NMAAP1的RAW264.7巨噬细胞模型为研究平台,发现NMAAP1可以调节巨噬细胞向M1型极化,极化的巨噬细胞吞噬功能显著增强,并且具有高效的肿瘤杀伤能力,而这种杀伤效应与其分泌的可溶性细胞因子密切相关;此外,通过CO-IP发现该蛋白与IP3R相作用,调控细胞内钙离子浓度升高,从而影响钙离子相关信号通路的激活,进而引起巨噬细胞M1型极化。本研究明确了NMAAP1在巨噬细胞中表达的作用及意义,为完善巨噬细胞抗肿瘤机制提供了新的实验依据,必将为肿瘤的生物治疗带来新的契机,为新型抗肿瘤治疗提供新的方法和思路。
【图文】：

M2c 型是由 IL-10、TGF-β或糖皮质激素（GC）刺激产生的一种细胞功能失活状态。总体来说，M2c 型通常被认为是无活性的巨噬细胞，其基本特点为下调促炎症因子表达，增强碎片清除的能力并促进受损组织及细胞功能的恢复。在巨噬细胞中，IL-10 可抑制促炎症因子的产生（如: TNF-α、IL-6 和 IL-12），并使巨噬细胞或单核细胞通过下调 MHC-Ⅱ类分子及共刺激分子的表达来抑制其抗原提呈功能。TGF-β是一个多效性细胞因子，可介导细胞的分化，活化及增殖等各种效应。在巨噬细胞和单核细胞中的 TGF-β具有调节细胞活化，促进细胞因子产生，宿主防御及趋化的功能[20]。TGF-β可负性调节巨噬细胞 CD163 的表达，且抑制 LPS 诱导巨噬细胞产生促炎症因子 TNF-α、IL-1β和 IL-18[21]。此外，由各种压力源（如：饥饿，疼痛，，外伤和感染等）所产生的 GC 对于维持内环境稳态功能起着重要的作用。GC 可抑制促炎性因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12）及促炎症介质的产生 (iNOS 和环氧酶-2)[22]，还可通过高表达 IL-10 及其他具有抗炎效应的分子来抑制炎症反应。

NMAAP1通过结合IP3R调节巨噬细胞向M1型极化及机制研究

吉林大学博士学位论文Mrc1、Fizz1及PPARγ），并通过拮抗NF-κB活化所必需的共活化分子从而抑制M1型相关基因的表达（TNFα、Cox-2、CCL5及iNOS）[68]。KLF2能够通过抑制NF-κB及HIF1α的活化来调节巨噬细胞活化表型[69]；IL-4也可诱导人巨噬细胞中c-Myc和IRF4的活化，从而诱导M2型相关基因（Scarb1、Alox15及Mrc1）的活化及STAT6及PPARγ的活化[70]。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R730.5

【参考文献】