1、直肠癌区域癌化的研究及其临床意义 2、直肠癌新辅助放化疗后手术时机的选择

发布时间：2019-08-19 12:37

【摘要】：第一部分直肠癌区域癌化的研究及其临床意义[背景与目的] 大肠癌的发生和发展是一个多步骤、多阶段的过程。区域癌化理论认为在发展为肉眼可见的恶性肿瘤之前,细胞经历了一系列表观遗传学和/或遗传学的改变,转换为组织学正常但遗传学异常的癌前细胞,癌前细胞在组织中增殖,形成癌前区域,在致癌因素的持续作用下,某些癌前细胞进一步积累基因改变并最终转化为组织学异常的恶性肿瘤细胞,呈现恶性表型,同时那些位于癌前区域的癌前细胞仍然存在,仍有可能转化为癌。目前,区域癌化理论已经在多种肿瘤中得到证实,本研究拟收集直肠癌及癌旁不同距离的粘膜组织,通过人类全基因组表达谱芯片分析各部位组织的基因表达情况,比较肿瘤及癌旁不同距离正常粘膜基因表达谱异同,从而进一步证实区域癌化理论。探索直肠癌发生和发展过程中重要的分子事件,具有重要的临床和科研价值。[材料与方法] 收集我院直肠腺癌及配对的癌旁1cm、5cm和近端切缘的组织32对,然后提取RNA,运用Ailent芯片进行基因表达谱分析。应用各种生物信息学分析软件和方法,比较肿瘤与癌旁组织、癌旁不同距离组织之间基因表达差异,并进行基因功能以及通路研究。最后利用GEO数据库检索高通量数据样本中患者的临床病理及预后资料,验证差异表达基因的预后意义。[结果] 癌与癌旁组织基因表达差异显著,主成分分析发现随着与肿瘤的解剖学距离增加,基因表达谱与肿瘤的差异越明显。肿瘤组织中上调基因的功能和通路分析发现,这些基因功能主要涉及细胞有丝分裂、转录、翻译等过程,而下调的基因主要为凋亡、程序性死亡、细胞连接等。基因集富集分析发现与肿瘤发生和进展密切相关的通路在肿瘤组织、癌旁1cm粘膜和癌旁5cm粘膜富集程度呈递减趋势,而那些抗肿瘤或者抑制肿瘤发生发展的通路在肿瘤组织、癌旁1cm粘膜和癌旁5cm粘膜富集程度呈递增模式。并且与免疫、炎症相关的通路在癌旁1cm粘膜组织中的富集程度最高,肿瘤组织和癌旁5cm组织的富集程度均低于癌旁1cm粘膜组织。最后,我们利用382个差异性表达基因,可以将患者分为预后差和预后好的两个亚组,在GES1433和GSE17536两组独立数据中得到了验证。[结论] 从基因组表达的层面上,为直肠癌区域癌化理论提供了新的证据。距离肿瘤越近的粘膜组织其基因表达谱与肿瘤越相似。差异性表达基因与预后相关,提示这些基因在直肠癌发生和发展过程中发挥重要的作用。第二部分直肠癌新辅助放化疗后手术时机的选择[背景与目的] 新辅助放化疗已经成为局部进展期直肠癌的标准治疗方案。肿瘤对放化疗的反应具有时间依赖性,新辅助放化疗结束后的最佳手术时间目前仍存在争议。本研究拟回顾性分析我院接受新辅助放化疗加根治性手术的直肠癌患者的临床病理资料,探讨不同时间间隔接受手术对手术和肿瘤效果的影响。[材料与方法] 回顾性分析我院233例临床分期为Ⅱ期和Ⅲ期的直肠癌患者临床病理资料,根据新辅助放化疗结束至手术的时间间隔,将患者分为短间隔组(≤7周,n=111)和长间隔组(7周,n=122)。比较两组患者手术时间、围手术期并发症、术后病理、肿瘤复发、患者生存等指标的差异。[结果] 两组所有患者均接受长程新辅助放化疗加全直肠系膜切除术。两组患者人口统计学资料、治疗前肿瘤分期以及治疗方案均没有统计学差异。延长时间间隔并没有增加手术时间和围手术期并发症发生率,两组患者术后恢复时间也没有统计学差异。长间隔组中病理完全缓解率(pCR)显著高于短间隔组(27.1% vs.15.3%,p=0.029),环周切缘阳性率也显著低于短间隔组(1.6% vs.8.1%,p=0.020)。中位随访42个月(6-90月),长间隔组3年局部复发率为4.8%,而短间隔组为12.9%(p=0.025)。[结论] 新辅助放化疗后休息7周以上行手术治疗并没有增加手术时间和围手术期并发症发生率。延长手术时间间隔可以提高pCR率和R0切除率,并且降低局部复发率。
【图文】：

细胞,组织学,区域,异常的

中国医学科学院北京协和医学院博±研巧生学位论文逦第一部分前言逡逑换为组织学正常但遗传学异常的癌前细胞，癌前细胞在组织中增殖，形成癌前区域，逡逑在致癌因素的持续作用下，某些癌前细胞进一步积累基因改变并最终转化为组织学逡逑异常的恶性肿瘤细胞，呈现恶性表型，同时那些位于癌前区域的癌前细胞仍然存在，逡逑仍有可能转化为癌［Ｐａｔｅｌ邋ｅｔａｌ．邋２０１５］。区域癌化理论提示在细胞表现出恶性的形态之逡逑前，细胞已经经历了大量分子事件，并且形成了一个癌化的区域。区域癌化的研巧逡逑能够让我们筛查出一些针对肿瘤起源的基因，而不是肿瘤本身的基因，，从而对人群逡逑进行患癌风险评估及早期诊断，并且有可能实现肿瘤预防［Ｂｒａａｋｈｕｉｓ邋ｅｔ吐２００３］。逡逑

细胞结构,形态学,甲基化,结直肠癌

基化与结直肠癌微卫星不稳定（ＭＳＩ）相关。ＭＧＭＴ的功能为去除０－６甲基鸟嘿吟逡逑的甲基，若ＭＧＭＴ失活，则在基因复制时，０６－甲基鸟嘿吟可Ｗ被识别为腺嚷吟，逡逑有可能引起Ｇ－Ａ突变，而错配修复基因（ＭＭＲ）对这些突变细胞的修复是致死性逡逑的，潜在的有利于ＭＭ民缺陷的细胞生长，从而导致ＭＳＩ邋［Ａｌｌａｎ邋ｅｔ邋ａｌ．２００５］。这些研逡逑究表明，ＭＧＭＴ甲基化在结直肠癌的早期起作用，并且通过促进Ｋａｓ基因突变／ＭＭ民逡逑失活导致细胞癌变。除了邋ＭＧＭＴ基因甲基化，癌旁组织中许多其他的基因同样被逡逑甲基化，例如邋ＡＰＣ、ＤＫＫＩ、ＣＤＫＮ２Ａ／ｐｌ６、ＤＫＫ１、ＷＩＦ１、ＳＦ民Ｐ１、ＳＦＲＰ２邋和逡逑ＳＦＲＰ５巧ｅｌｓｈａｗ邋ｅｔ邋ａｌ．２００８；２０１０］。逡逑ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ甲基化可能也在区域癌化中发挥作用。ｍ化－３４２在结直肠癌中表达逡逑经常被抑制。Ｇｒａｄｙ等［Ｇｒａｄｙ邋ｅｔ邋ａｌ，邋２００８］发现％％结直肠癌患者的正常粘膜中逡逑ｍｉＲ－３４２位点被甲基化，而没有患癌的粘膜甲基化比例为１２0／0。类似的，ｍｉＲ－１３７逡逑在结直肠癌旁粘膜的甲基化比例显著高于非结直肠癌患者［Ｂａｂｇｕｅｒ邋ｅｔ礼２０１０］。逡逑ｍｉ民－１２４ａ和ｍｉ民－３４ｂ／ｃ在癌旁粘膜的甲基化比例分别为５９％和２６％，而没有患癌的逡逑正常粘膜中未能检测到甲基化［Ｄｅｎｇ邋ｅｔ吐２０１１］。这些结果均提示ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ甲基逡逑化水平可能在区域癌化中起到重要的作用。逡逑Ｃｒｙｐｔ邋ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.37

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