T细胞表面共刺激分子在初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者中的研究
发布时间：2019-09-08 14:43
【摘要】：背景弥漫大B细胞淋巴瘤(difffuse large B cell lymphoma, DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤,占36.2%。尽管美罗华的出现使得DLBCL患者生存率大大提高,但仍有部分患者存在耐药或复发。深入研究DLBCL的发病机制至关重要。T淋巴细胞是肿瘤免疫系统的重要组成部分,在实体瘤患者T细胞表面的共刺激分子中常存在异常表达,进而导致肿瘤的免疫逃逸。T细胞表面共刺激分子在DLBCL中的研究相对较少,本文对T细胞表面共刺激分子在弥漫大B细胞淋巴瘤患者的表达和作用进行初步探讨。淋巴瘤骨髓受累在DLBCL临床分期中地位重要,本文可进一步分析18F-FDG PET/CT的三种评价方法在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者骨髓受累中的诊断价值。目的1、明确共刺激分子在初治弥漫大B细胞淋巴瘤T细胞表面的表达及其对T细胞受体下游通路关键分子的作用。2、明确肿瘤微环境中PD-1表达与弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后间的关系。3、揭示西达本胺对DLBCL患者T细胞表面PD-1表达及T细胞受体下游通路关键分子的作用。4、揭示18F-FDG PET/CT的三种评价方法在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者骨髓受累中的诊断价值。方法纳入2014年7月至2015年3月在北京协和医院就诊的45例初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者,和在健康体检中心查体的39名健康志愿者。应用流式细胞技术分析T细胞表面共刺激分子(CD28. CTLA4、PD1)的表达水平,再采用实时荧光定量聚合酶链反应测定T细胞受体下游关键分子(ZAP70、PI3K、NFAT) mRNA表达水平；最后通过酶联免疫吸附实验测定血清白介素-10水平。回顾性收集2010年4月至2014年12月60例北京协和医院诊断为DLBCL的未经治疗患者经福尔马林固定石蜡包埋的病理标本及临床资料,采用免疫组化染色,分析PD-1的表达与患者预后间的关系。体外培养7例初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的外周血单个核细胞,观察西达苯胺(3μmol/L,72h)对T细胞表面共刺激分子PD-1表达和T细胞受体下游关键分子(ZAP70、PI3K、NFAT) mRNA表达水平的作用。2012年7月至2014年6月的77例初治DLBCL患者资料进行回顾性分析,所有患者均接受18F-FDG PET/CT显像、单侧髂骨骨髓穿刺活检。以骨髓穿刺活检组织病理学结果为参照,评价视觉比较法(髂骨骨髓FDG摄取高于正常肝脏组织)、最大标准摄取值(SUVmax)法(髂骨骨髓SUVmax≥2.5作为淋巴瘤骨髓受累的诊断阈值)、SUVmax比值法(髂骨骨髓SUVmax与正常肝脏组织SUVmax比值≥1作为淋巴瘤骨髓受累的诊断阈值)的诊断效能。结果1、与正常对照相比,初治DLBCL患者CD4+T细胞表面PD1平均荧光强度和CD8+T细胞表面PD1比例较对照组明显增高(P0.001); DLBCL患者CD4+T细胞表面CTLA4平均荧光强度较正常人明显增高(P0.05),其CD8+T细胞表面CTLA4比例和平均荧光强度较正常人均明显增高(P0.05)。DLBCL患者CD4+T细胞表面CD28比例较正常人明显升高(P0.05)。DLBCL患者T细胞受体下游信号通路关键分子(ZAP70、PI3K、NFAT) mRNA表达较对照组降低(P0.05)；血清IL-10表达明显增高(P0.05)。与DLBCL低危患者相比,DLBCL中／高危患者CD4+T细胞表面PD1平均荧光强度明显增高,其T细胞下游信号通路关键分子(ZAP70、PI3K、NFAT) mRNA表达水平明显降低(P0.05)。DLBCL的不同亚型患者间上述指标无明显差异。CD4+T细胞表面PDl平均荧光强度≥468或CTLA4平均荧光强度≥997与DLBCL患者不良预后相关。2、弥漫大B细胞淋巴患者肿瘤微环境中PD-1阳性表达较阴性表达者无进展生存(PFS)和总生存(OS)有所降低(P0.05),PD-1强阳性较弱阳性者OS有所降低(P0.05),尚需延长随访时间,追踪两者间的差异。3、在DLBCL患者中,与西达本胺作用前相比,西达本胺作用后CD4+T细胞表面CD279平均荧光强度明显降低(P0.05)。T细胞受体下游通路关键分子NFATmRNA表达水平显著增高(P0.05)。4、在DLBCL患者中,视觉比较法的诊断敏感性为100.00%,特异性为80.00%,阳性预测值为48.00%,阴性预测值为100.00%。骨髓SUVmax法的诊断敏感性为75.00%,特异性为92.31%,阳性预测值为64.29%,阴性预测值为95.24%。SUVmax比值法的诊断敏感度为100.00%,特异性为90.77%,阳性预测值66.67%,阴性预测值100%。结论1、初治DLBCL患者存在T细胞表面共刺激分子表达异常；其T细胞受体下游信号通路关键分子表达降低；血清IL-10表达明显增高。2、DLBCL患者PD-1阳性表达较阴性表达者PFS和OS有所降低,尚需延长随访时间,追踪两者间差异。3、西达本胺可降低CD4+T细胞表面PD-1的表达；并使T细胞下游信号通路分子NFAT mRNA表达明显升高。4、髂骨骨髓SUVmax与正常肝脏组织SUVmax比值≥1作为18F-FDG PET/CT的诊断阈值在DLBCL患者骨髓受累中具有良好的诊断价值。
【图文】：
第一信号来自ＴＣＲ与ＭＨＣ的特异性结合；第二信号来自共刺激分子，包括Ｔ细胞逡逑表面的激活性共刺激分子（ＣＤ２８）和抑制性共刺激分子（ＣＤ２７９，又称为ＰＤ－１、逡逑ＣＤ１５２，又称为ＣＴＬＡ－４）（图１），其中位于Ｔ细胞表面的ＣＤ２８与位于抗原呈递细逡逑胞（ＡＰＣｓ）表面的Ｂ７配体相互作用，形成促进Ｔ细胞活化和增殖的信号；而ＣＤ１５２逡逑主要表达在活化Ｔ细胞表面，它与ＣＤ２８竞争结合ＡＰＣｓ表面的Ｂ７配体，损伤Ｔ逡逑细胞功能；ＣＤ２７９也位于活化Ｔ细胞表面，它与ＡＰＣｓ表面的ＰＤ－Ｌ１或ＰＤ－Ｌ２相逡逑结合，抑制Ｔ细胞功能Ｗ。共刺激分子在实体瘤中的研究较多，且抗ＰＤ－１抗体和逡逑抗ＣＴＬＡ－４抗体己研发并进入临床试验，其对多种实体瘤如恶性黑色素瘤、非小细逡逑胞肺癌、膀腕癌、卵巢癌、肝癌、结肠腺癌、肾细胞癌有效，其中对进展期的恶性逡逑炓色素瘤的有效率达到３０％左右，且副作用小ＷｎＦＤＡ己经批准抗ＣＴＬＡ－４和抗ＰＤ－１逡逑抗体在进展期恶性黑色素瘤中的应用。在非霍奇金淋己瘤方面
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本文编号：2533294
【图文】：
第一信号来自ＴＣＲ与ＭＨＣ的特异性结合；第二信号来自共刺激分子，包括Ｔ细胞逡逑表面的激活性共刺激分子（ＣＤ２８）和抑制性共刺激分子（ＣＤ２７９，又称为ＰＤ－１、逡逑ＣＤ１５２，又称为ＣＴＬＡ－４）（图１），其中位于Ｔ细胞表面的ＣＤ２８与位于抗原呈递细逡逑胞（ＡＰＣｓ）表面的Ｂ７配体相互作用，形成促进Ｔ细胞活化和增殖的信号；而ＣＤ１５２逡逑主要表达在活化Ｔ细胞表面，它与ＣＤ２８竞争结合ＡＰＣｓ表面的Ｂ７配体，损伤Ｔ逡逑细胞功能；ＣＤ２７９也位于活化Ｔ细胞表面，它与ＡＰＣｓ表面的ＰＤ－Ｌ１或ＰＤ－Ｌ２相逡逑结合，抑制Ｔ细胞功能Ｗ。共刺激分子在实体瘤中的研究较多，且抗ＰＤ－１抗体和逡逑抗ＣＴＬＡ－４抗体己研发并进入临床试验，其对多种实体瘤如恶性黑色素瘤、非小细逡逑胞肺癌、膀腕癌、卵巢癌、肝癌、结肠腺癌、肾细胞癌有效，其中对进展期的恶性逡逑炓色素瘤的有效率达到３０％左右，且副作用小ＷｎＦＤＡ己经批准抗ＣＴＬＡ－４和抗ＰＤ－１逡逑抗体在进展期恶性黑色素瘤中的应用。在非霍奇金淋己瘤方面
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