miR-1254缺失表达在乳腺癌中的重要作用

发布时间：2019-09-16 13:17

【摘要】：MicroRNAs (miRNAs)是一类小分子非编码RNA(大约22个核苷酸),主要在RNA沉默和基因的转录后调控过程中发挥功能。通常,一个miRNA通过碱基配对方式与位于mRNA 3'端非翻译区的互补序列结合,进而导致mRNA的降解或者翻译抑制。一一个miRNA可能调节数百个mRNA,同时多个miRNA也可能靶向同一个mRNA,这种特性赋予了miRNA作为重要调节因子的潜能。乳腺癌中10号染色体长臂上高频基因组拷贝数缺失预示了这一区域中肿瘤抑制基因的存在。为了筛选乳腺癌10号染色体长臂上可能缺失的miRNA,我们采集了20例乳腺癌组织和4例良性乳腺疾病组织,用基因组实时定量PCR检测了由miRbase 18.0数据库预测位于这个区域中已知45个miRNA的DNA拷贝数,miR-1254作为缺失频率最高(85%样本缺失)的miRNA被鉴定出来。我们接下来重点探究了miR-1254在ER+乳腺癌细胞中的功能。三条线索证明了miR-1254在乳腺癌中行使着肿瘤抑制功能,第一：miR-1254抑制乳腺癌细胞增殖促进细胞凋亡；第二：miR-1254抑制乳腺癌上皮细胞间充质样转化(EMT)过程及干细胞比例；第三：小鼠移植瘤实验表明,抑制miR-1254在体内可以增强乳腺癌细胞的肿瘤起始能力和原位侵袭、远端转移能力。上皮细胞间充质样转化和干细胞比例的增加往往是ER+乳腺癌细胞对雌激素依赖性降低的标志。与论文之前的结论一致,抑制miR-1254导致ER+乳腺癌细胞生长不再依赖雌激素以及体内体外明显的他莫昔芬抗性。可以想见,在他莫昔芬抗性细胞中恢复miR-1254的表达可以恢复细胞对他莫昔芬的敏感性,并且降低细胞的转移能力和干细胞比例。为了确定miR-1254是通过怎样的机制来行使肿瘤抑制因子功能的,我们首先采用miRanda和TargetScan预测了miR-1254可能的mRNA潜在靶点,进一步的基因聚类分析帮助我们缩小靶点范围并鉴定出NCOA1, NCOA3, EGFR, ERBB2和SNAI1这五个在乳腺癌他莫昔芬抗性和／或上皮细胞间充质样转换过程中已充分报道的基因可能是miR-1254的潜在靶点。进一步的荧光报告、蛋白免疫印记和免疫组织化学实验共同确定了这五个基因确实是miR-1254的靶点。总的来说,本论文证明了miR-1254在乳腺癌中通过同时调控ER/EGFR/HER2信号通路来实现肿瘤抑制因子的功能,并预示了miR-1254在抗肿瘤及乳腺癌他莫昔芬抗性中的广泛应用前景。
【图文】：

图１．４邋ｍｉＲＮＡ可Ｗ乍为惊墙基闪诚抑癌基R[Ｒａｍｉｉ’ｏＧａｒｚｏｎ，邋２００６）逡逑

图１．５他奠巧芬发展里程碑（Ｖ．邋Ｃｒａｉｇ邋Ｊｏｒｄａｎ，邋２００；５）逡逑
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 黄啸原;用“印度阅兵”形容乳腺癌合适吗?[J];诊断病理学杂志;2001年02期

2 张嘉庆,王殊,乔新民;乳腺癌的现状和远景[J];中华外科杂志;2002年03期

3 张维彬,汪波,石灵春;中医药在现代乳腺癌治疗中的运用[J];中国中西医结合急救杂志;2002年01期

4 薛志勇;食物与乳腺癌[J];山东食品科技;2002年04期

5 王旬果,王建军,郑国华;乳腺癌相关标志物的研究进展[J];山东医药;2002年33期

6 陆尚闻;;男人也患乳腺癌[J];环境;2003年12期

7 ;新技术清晰拍摄早期乳腺癌细胞[J];上海生物医学工程;2005年04期

8 田富国;郭向阳;张华一;;乳腺癌诊治研究新进展[J];肿瘤研究与临床;2005年S1期

9 马涛,谷俊朝;血管内皮生长因子与乳腺癌的临床研究进展[J];国外医学(外科学分册);2005年01期

10 郭庆良,谷俊朝;乳腺癌和瘦素相关性研究进展[J];国外医学.外科学分册;2005年03期

相关会议论文 前10条

1 于永利;;抗乳腺癌免疫治疗融合蛋白[A];中国免疫学会第四届学术大会会议议程及论文摘要集[C];2002年

2 郭红飞;;中医治疗乳腺癌的策略[A];江西省中医、中西医结合肿瘤学术交流会论文集[C];2012年

3 庞朋沙;伍会健;;乳腺癌治疗靶标的研究进展[A];北方遗传资源的保护与利用研讨会论文汇编[C];2010年

4 陆劲松;邵志敏;吴炅;韩企夏;沈镇宙;;新型维甲酸抑制乳腺癌细胞的生长及诱导凋亡的机制研究[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年

5 刘爱国;胡冰;;乳腺癌临床治疗进展[A];安徽省抗癌协会第四次代表大会暨乳腺癌、肺癌专业委员会成立会议、安徽省肿瘤防治进展学术研讨会论文汇编[C];2001年

6 张嘉庆;王殊;乔新民;;乳腺癌的现状和远景[A];第一届全国中西医结合乳腺疾病学术会议论文汇编[C];2002年

7 刘清俊;;乳腺癌综合治疗的新进展[A];山西省抗癌协会第六届肿瘤学术交流会论文汇编[C];2003年

8 邵志敏;;21世纪乳腺癌治疗的展望[A];第三届中国肿瘤学术大会教育论文集[C];2004年

9 陈松旺;张明;;乳腺癌治疗的回顾与展望[A];西部地区肿瘤学学术会议论文汇编[C];2004年

10 白霞;傅建新;丁凯阳;王兆钺;阮长耿;;组织因子途径抑制物-2在乳腺癌细胞中的表达研究[A];第10届全国实验血液学会议论文摘要汇编[C];2005年

相关重要报纸文章 前10条

1 ;血检有望揭示乳腺癌治疗效果[N];医药经济报;2004年

2 记者 郑晓春;乳腺癌细胞扩散基因被找到[N];科技日报;2007年

3 中国军事医学科学院肿瘤中心主任 宋三泰;乳腺癌有了新疗法[N];中国妇女报;2002年

4 王艳红;抑制ＤＮＡ修补可消灭乳腺癌细胞[N];医药经济报;2005年

5 詹建;乳腺癌饮食 两个时期不一样[N];中国中医药报;2006年

6 辛君;乳腺癌扩散基因“浮出水面”[N];大众卫生报;2009年

7 记者 毛黎;美发现有效抑制乳腺癌细胞生长的分子[N];科技日报;2010年

8 记者 吴春燕　通讯员 王丽霞;乳腺癌治疗将有新途径[N];光明日报;2011年

9 王乐　沈基飞;我科学家发现导致乳腺癌耐药的新标志物[N];科技日报;2011年

10 刘霞;一种天然分子能阻止乳腺癌恶化[N];科技日报;2011年

相关博士学位论文 前10条

1 柴红燕;疾病状态下CYP4Z1和4A的生物学行为及其药物干预研究[D];武汉大学;2012年

2 李凯;ID(inhibitor of DNA binding)家族蛋白调控乳腺细胞的分化并影响乳腺癌的预后[D];复旦大学;2014年

3 江一舟;乳腺癌新辅助化疗前后基因变异检测及其功能论证[D];复旦大学;2014年

4 马邵;酪氨酸去磷酸化增强表皮生长因子受体在乳腺癌治疗中靶向性的研究[D];山东大学;2015年

5 姚若斯;精氨酸甲基转移酶PRMT7诱导乳腺癌细胞发生表皮—间质转换及转移的作用机制研究[D];东北师范大学;2015年

6 侯培锋;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上调缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)诱发高致瘤性干细胞样乳腺癌细胞机制研究[D];福建医科大学;2014年

7 李丽丽;分泌蛋白SHON调控乳腺癌细胞EMT的分子机制研究[D];东北师范大学;2015年

8 陈丽艳;PI3K抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乳腺癌协同杀伤作用的分子机制研究[D];延边大学;2015年

9 朴俊杰;乳腺癌差异基因筛选及PAIP1对其生物学行为的影响[D];延边大学;2015年

10 汪[?如;染色体6q25.1区域基因多态性与乳腺癌遗传易感性的关联研究[D];南方医科大学;2015年

相关硕士学位论文 前10条

1 杜文英;乳腺癌分子亚型的临床与病理特点[D];郑州大学;2011年

2 贾晓菲;彩色多普勒超声与乳腺癌病理及免疫组化指标的相关性研究[D];内蒙古大学;2015年

3 靳文;乳腺癌全基因组DNA甲基化修饰的研究[D];内蒙古大学;2015年

4 吴坤琳;TLR4/MyD88信号通路对乳腺癌侵袭性影响的实验研究[D];福建医科大学;2015年

5 葛广哲;树，

本文编号：2536204