晚期乳腺癌维持治疗的优化及循环肿瘤DNA在临床应用的探索性研究

发布时间：2019-09-26 21:34

【摘要】：目的晚期乳腺癌是难以治愈的,维持治疗是晚期乳腺癌疾病管理的有效手段,目的是延长生存期、提高生活质量。维持治疗在白血病领域中有大量研究,但在乳腺癌治疗中仍处于探索阶段,尚无统一的标准。但在实际临床应用中,晚期乳腺癌联合化疗有效后可选择继续联合、单药维持或者换药维持。目前联合维持的有效性已经得到证实,但对于激素受体阳性的类别尚无单药维持与内分泌维持的对比研究,本研究第一部分针对HR阳性乳腺癌患者的临床方案进行研究,探讨HR阳性、HER-2阴性复发转移乳腺癌患者应用含卡培他滨联合化疗方案治疗有效后的维持治疗方案的优化选择,对比卡培他滨维持治疗和内分泌维持治疗的疗效。乳腺癌的诊疗历经从群体治疗走向分类治疗、分类治疗走向个体化治疗,当今医学科学已经进入大数据指导下的精准医学时代。由此基因检测具有广阔的应用前景,基于前期课题组在传统癌标、ECD、CTC数目、CTC表型等液体活检的一系列深入研究,结合当今的精准医学理念,将进一步探索循环肿瘤DNA与靶向治疗耐药的关系,以此作为第二部分的研究内容。第一部分方法2009.2-2013.7共入组118例HR阳性、HER-2阴性患者,均应用含卡培他滨联合化疗方案疗效获得CR、PR或SD后分成卡培他滨组(65例):卡培他滨维持治疗800-1000mg/(m2·日),2/日,口服,D 1~14,21天一周期;或内分泌组(53例):改用内分泌维持治疗.疗效评价采用RECIST1.1实体瘤治疗疗效评价标准。随访采用门诊、住院及电话方式进行,随访内容主要包括用药情况、疗效、生存情况等。首要观察终点为无进展生存期(progression free survival,PFS)。结果1、118例HER-2阴性、HR阳性患者分为卡培他滨组和内分泌组,两组的年龄、DFS、绝经状态、既往有无内分泌治疗史、转移灶数目和治疗线数均无统计学差异。联合治疗期至疾病进展的PFS为内分泌组13.6月优于卡培他滨组9.4月,两者具有统计学差异(p=0.02)。维持治疗期至疾病进展的PFS为内分泌组8.1月优于卡培他滨组4.7月,两者具有统计学差异(p=0.03)。2、亚组分析提示小于50岁组(p=0.004)、绝经前组(p=0.03)、无内脏转移组(p=0.04),ER和PR共阳组(p=0.02)内分泌维持较卡培他滨维持治疗获得更长的PFS,具有统计学差异。结论1、在临床实际的方案选择中,HR阳性MBC患者联合化疗有效后单药卡培他滨或换用内分泌治疗都可以作为维持手段。2、对于HR阳性、HER-2阴性的MBC患者,含卡培他滨联合化疗有效后换用内分泌维持可能会获得更好的PFS获益和生活质量,尤其是对于绝经前、无内脏转移及ER、PR共阳的患者更能从中获益。3、对于HR阳性MBC适合一线内分泌解救治疗的人群,即使在一线解救治疗中选择联合化疗,在疾病稳定后更换内分泌治疗仍能从中获益。第二部分方法2014.3-2014.12入组来自军事医学科学院附属307医院的42例HER2阳性复发转移性乳腺癌患者(Metastatic breast cancer,MBC),入组后根据《NCCN指南》进行1-3线靶向治疗(联合或不联合化疗),分别于疗前、每两周期动态采血至靶向治疗进展,疗效评价采用RECIST1.1实体瘤治疗疗效评价标准。其中34例应用ARMS PCR和扩增子测序技术检测血细胞和血浆中的循环游离DNA(circulating cell-free DNA,cf DNA),10例完成检测和生物信息分析,针对检测结果筛选出肿瘤相关基因突变,即ct DNA,对突变位点进行生物信息分析。结果1、10例HER2阳性晚期乳腺癌患者50个基因中共检出11个突变基因:PTEN、AKT1、KRAS、BRAF、TP53、EGFR、HRAS、NRAS、ERBB2、ERBB4、PIK3CA。PIK3CA、ERBB4的阳性检出率均达到100%,AKT、TP53的阳性检出率为90%,EGFR、ERBB2、PTEN的阳性检出率为80%,BRAF的阳性检出率为50%,NRAS、HRAS的阳性检出率为40%,KRAS的阳性检出率30%。2、10例HER2阳性晚期乳腺癌患者中耐药组8例检出11个突变基因,敏感组2例检出8个突变基因。耐药组各突变基因的突变位点均数为:AKT=3.8、PTEN=2.5、ERBB4=4、NRAS=1、PIK3CA=5、KRAS=1.4、HRAS=0.6、ERBB2=2.6、BRAF=0.8、TP53=6.4、EGFR=5.3。敏感组各突变基因的突变位点均数为:AKT=1.5、PTEN=2、ERBB4=2.5、PIK3CA=1.5、KRAS=2.5、ERBB2=1.5、TP53=1、EGFR=3。结论1、10例循环肿瘤DNA检测覆盖度及深度均良好,结果提示11个基因的热点突变区域出现SNP基因突变,与PI3K-AKT-m TOR通路、Ras-Raf-MEK-ERK通路明显相关。2、耐药组DNA突变位点有增加趋势提示从疗前到疗后与耐药相关的基因数目和突变时序的动态变化。
【图文】：

卡培他滨,疗效对比,内分泌

联合期至疾病进展内分泌组与卡培他滨组PFS疗效对比

卡培他滨,疗效对比,内分泌

维持期至疾病进展内分泌组与卡培他滨组PFS疗效对比
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9

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