依鲁替尼与达沙替尼对急性淋巴细胞白血病细胞增殖的抑制及其机制实验研究

发布时间：2019-11-08 00:05

【摘要】：目的:研究Btk抑制剂PCI-32765(依鲁替尼)和酪氨酸激酶Bcr-abl抑制剂Dasatinib(达沙替尼)对急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞(Sup-B15、RS4;11)增殖、凋亡的影响,为其用于Ph+和Ph-ALL靶向治疗提供实验依据。方法:PCI-32765和Dasatinib单药及联合用药处理Sup-B15与RS4;11细胞后,用CCK-8法检测细胞的凋亡,刘氏染色法观察对细胞形态变化,Western blot法检测PCI-32765和Dasatinib对Btk上下游信号分子表达及活性的影响。结果:PCI-32765对RS4;11和Sup-B15细胞的增殖抑制作用呈剂量依赖性,Sup-B15细胞对其敏感性高于RS4;11,IC_(50)值分别为3和8μmol/L(P0.05)。Dasatinib对RS4;11和Sup-B15细胞的增殖抑制作用也呈剂量依赖性,IC50值分别为5μmol/L和5 nmol/L,相差1 000倍(P0.01)。Dasatinib与PCI-32765联用后,增殖抑制作用明显增强(P0.05)。PCI-32765和Dasatinib分别作用RS4;11和Sup-B15细胞8、12、24、36、48和72 h,PCI-32765与Dasatinib单药组及联合用药组的细胞存活率均逐渐降低,且两药具有协同作用,呈时间依赖性。PCI-32765或/和Dasatinib处理的RS4;11和Sup-B15细胞体积缩小,细胞质密度增加,核固缩、核偏位、核碎裂,但小剂量Dasatinib单药对RS4;11细胞凋亡促进不明显,联合用药组凋亡细胞增多。PCI-32765或/和Dasatinib处理SupB15细胞BCR-ABL、Btk、Lyn、Src表达水平及活性均降低,与药物浓度呈正相关;RS4;11细胞Btk、Lyn、Src表达水平及活性均降低,与药物浓度呈正相关。结论:PCI-32765或Dasatinib均可明显抑制Sup-B15和RS4;11细胞增殖,诱导其凋亡,且有协同作用。其作用机制可能与通过活化B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通路、促进细胞凋亡有关。

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本文编号：2557552