肿瘤诱导树突状细胞信号网络失调与功能变化关系
发布时间：2020-03-11 10:59
【摘要】：树突状细胞(Dendritic cells,DC)受肿瘤环境影响所致功能异常,被认为是肿瘤免疫逃逸的重要原因。因临床肿瘤相关DC的来源有限,限制了对其所介导的肿瘤免疫逃逸相关机制的研究。本课题利用临床肿瘤患者的血清培养细胞,建立了一套稳定、可靠的体外模拟肿瘤环境诱导DC功能失活的实验模型。利用此模型,对肿瘤血清诱导DC分化及成熟的表型和功能变化进行了系统性的鉴定分析。同时,采用全基因组表达谱芯片及一系列体外实验,分析和鉴定了可能引起细胞功能变化的主要胞内信号网络。研究结果显示,肿瘤血清显著抑制DC抗原吞噬、抗原提呈及细胞因子分泌的能力,导致其无法有效激活抗肿瘤免疫应答。转录组学分析发现,一系列参与DC免疫应答及炎症反应相关基因发生了显著性改变,主要包括:(1)负责DC抗原提呈的MHC-Ⅱ家族;(2)IL-1与IFN-α/β通路上下游分子;(3)细胞因子及趋化因子表达谱等。根据进一步的生物信息学分析和实验验证发现,细胞上游NF-κB经典通路及STAT3通路活化受到干扰可能是导致DC功能失活的主要原因。研究结果强烈提示,肿瘤血清通过同时抑制NF-κB经典通路及STAT3通路,导致一系列下游基因转录调控的改变,干扰了 DC的诱导分化及成熟活化。肿瘤环境中包含大量促炎症及抑炎症信号,共同作用于DC并最终展现出对NF-κB经典通路及STAT3通路的抑制效果。同时DC诱导分化及成熟活化过程中胞内多条信号通路间的cross-talk也可能参与了这一过程。本研究利用所建立的体外培养系统,发现肿瘤血清通过抑制NF-κB经典通路及STAT3通路干扰DC诱导分化的分子机制,为进一步研究和揭示肿瘤免疫逃逸的机制提供了基础。
【图文】：
（ｌｉｎ的ｇｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍａｒｋｅｒｓ，邋Ｌｉｎ，ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４Ｄ１６、ＣＤ５６等（Ｗ如）。ｍＤＣ的表型是在Ｌｉｎ系列标志不表达的同时高表Ｄｌｌｃ。此外，根据一些特征分子表达的不同，可Ｗ对ｍＤＣ进一步进行区分人体血液中的ＣＤＨＣ＋邋ｍＤＣ可Ｗ进一步分为ＣＤ１４１＋邋（也称为Ｈｕｍａｎ邋ｂｌｏｎｄｒｉｔｉｃ邋ｃｅｌｌ邋Ａｇ，，邋（ＢＤＣＡ）－３）、ＣＤｌｃ＋、和邋ＣＤ１６＋几种亚群。ＣＤ１４１＋ｍＤＣ邋主要较强的交叉提呈抗原（ｃｒｏｓｓ－ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）的能力，尤其可较持异地促进Ｔ胞向Ｔｈｌ极化Ｗ及诱导产生ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ细胞（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ邋Ｔ邋ｌｙｍｐｈｏｃｙＬ）。此外，ＣＤ１４广ｍＤＣ同时也表达较高水平的ＴＬＲ３，在细胞活化时分泌的比－１２ｐ７０、ＩＦＮ－Ｐ和ＣＸＣＬ１０（／２）。ＣＤ１Ｃ＋邋ｍＤＣ的功能主要是向ＣＤ４＋邋Ｔ提呈抗原，而诱导Ｔｈｌ极化及促进ＣＴＬ产生的能力相对较弱。同时，由于泌较高水平的比－８邋（也称为ＣＸＣＬ８），具有较强的趋化能力（Ｊ巧。ＣＤ１６＋ｍ要参与了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（Ａｂ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ邋ｃｅｌｌ邋ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉＤＣＣ）邋Ｗ及对微生物抗原的早期清e罚斟澹住Ｔ谕庵茏橹械那ㄡ阈裕恚模靡欢ǖ姆肿颖泶锓秩骸Ｈ缭谄し糁械模茫模保保茫澹恚模每山徊椒治矢窈核瓜福蹋幔睿纾澹颍瑁幔睿箦澹茫澹欤欤螅澹蹋茫螅澹茫腻澹卞澹幔茫模玻埃罚牛茫峒樱澹颍椋睿澹模茫⑵し翦澹茫腻澹保矗湾澹茫腻澹保恚模玫龋ò耍ｅ义
本文编号：2586261
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