乳腺癌转移性克隆的基因组特征及其抱团转移机制初步研究

发布时间：2020-03-26 05:33

【摘要】：转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因,以往研究虽然对乳腺癌发生转移的好发部位,转移途径以及转移各阶段的分子改变都有了详细的研究,但对癌细胞基因组的改变如何影响相关分子调控机制尚不清楚,至今仍没有发展出针对性控制乳腺癌转移的方法。近年来,随着基因组测序技术的发展,特别是对单细胞和少量细胞的测序技术的突破,使得人们可以在充分考虑肿瘤细胞异质性的基础上精确查找癌细胞特异性的基因组改变和信号调节通路。本研究通过对一例乳腺癌病人的8张病理冰冻切片取样,使用激光捕获显微切割技术,目的性的获得原发灶17个乳腺上皮细胞团、17个肿瘤细胞团和20个浸润到血管的肿瘤细胞团,以及淋巴转移灶的36个肿瘤细胞团和7个淋巴细胞团。共取得97个细胞团,每个细胞团约包含50-200个形态相似的细胞。通过使用共建库测序技术,同时得到基因组和转录组的信息,从多组学的角度鉴定和描绘了乳腺癌转移性亚克隆的基因组的特征,并对其抱团转移的机制进行了初步探索性研究。通过分析转移性克隆的基因图谱,我们发现,在基因组层面仅发生ChrXq臂扩增的改变即可发生淋巴转移的现象,而染色体结构的高度不稳定性可能对细胞团浸润到血管里起着促进作用。在转录组图谱的层面,我们鉴定了同一个病人内存在的三条模式不同的转移途径,详细描绘了三条转移模式涉及的显著改变基因的共有和特有的基因富集通路,并鉴定了调控这些转移途径的关键节点基因。结合基因组和转录组图谱,我们认为,染色体结构的不稳定性,结合抑制基因的改变,促使了癌细胞团浸润到血管过程的发生。其关键节点基因包括AIK2,H2B/a和CDKN2等。在淋巴节转移方面,我们认为,基质金属蛋白家族的基因和核糖体调控通路相关基因的改变能导致不同的淋巴节转移亚型,且两个亚型的基因组特征明显不同。调控两条使癌细胞团从原发灶乳腺组织转移到淋巴节的途径的关键节点基因包括GELB,S15a等。我们的研究能填补乳腺癌转移性亚克隆基因组特征的空白,并为后期发展针对性控制癌症转移的诊疗方法奠定充实的理论基础。
【图文】：

异质性,肿瘤

华南理工大学硕士学位论文1.2 肿瘤异质性研究的现状和肿瘤发生发展机理研究的必要性肿瘤是由很多细胞组成的复杂整体，其异质性研究一直是国际热点，也是了解生和发展过程不可或缺的部分。在现代肿瘤的治疗进展的带动下，研究者已经认识瘤患者基因型存在的差异，并称之为异质性，这种新的认识对了解肿瘤的发生和发程，并针对不同患者的个体化治疗有着指导性的意义。谈到肿瘤异质性，实际上包瘤间异质性（不同肿瘤细胞之间的基因与表型不同）和肿瘤内异质性（相同肿瘤细内的基因与表型也不同）两个方面。其中肿瘤内异质性又有空间异质性（相同肿瘤区域不同）与时间异质性（原初肿瘤与次生肿瘤不同）之分。肿瘤的异质性在肿瘤生，治疗，复发，恶化，转移中发挥重要的作用，因此也是最近学者们的研究热点

过程图,肿瘤细胞,旁路途径,途径

华南理工大学硕士学位论文3).外周血生存；4).转移器官捕获和聚集；5).外渗(Extravasation)，外渗入转移器官的薄壁组织；6).转移器官微环境生存和微小转移灶形成；7).转移定植(Colonization)。癌细胞通过淋巴道转移非常常见，且淋巴道转移的出现与否也被作为一个判断预的指标，但重要实质器官（如肝，，肺，骨，脑等），往往是通过血道转移种植播散的侵袭-转移级联过程的血管内渗步骤，被看做是肿瘤细胞播散的关键性步骤[19, 20]。以往的研究者们也对血管内渗步骤进行了一系列的研究[21-26]。发现癌细胞主要通两种途径渗入血管内壁，一种称为细胞旁路途径(Paracellular intravasation)，一种称为细胞途径(Transcellular intravasation, 图 1-3-1)。
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.9

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