内质网应激中IRAK2磷酸化Smurfl对结肠癌的调控研究

发布时间：2020-04-19 00:29

【摘要】：内质网是细胞内维持蛋白质稳态的核心细胞器。内质网腔内错误折叠蛋白质的积累会引起内质网应激效应。细胞会通过唤起“未折叠蛋白质反应”以求能恢复内质网稳态。但未折叠蛋白反应信号通路是如何巧妙地配合内质网内各种蛋白信号的机制仍存有许多未解之谜。与此同时,已有文献报道证实HECT型E3连接酶Smad泛素化调节因子1(Smurf1)能够通过靶向泛素化不同的底物(其中就包括内质网应激的关键介质WFS1),在内质网信号通路中几个重要的生物途径中起到至关重要的作用。然而,有关内质网应激时Smurf1活性的调节及其如何响应内质网应激的机制还未有答案。在此,我们证实了白细胞介素-1受体相关激酶2(IRAK2)为Smurf1响应内质网应激而诱导细胞凋亡的一种新型调控因子。从机制上看,IIRAK2可以磷酸化修饰Smurf1的苏氨酸位点,修饰后的Smurf1能够通过泛素化促进自身降解,最终诱导内质网发生联级效应使得细胞发生凋亡。由于Smurf1是已被证实的结肠癌致癌因子,我们随后又进一步证明了 IRAK2与结直肠癌中的致癌基因smurf1呈负调控关系,并且在肿瘤细胞系和数据库中得到了验证。综上所述,这些研究结果显著的证实了内质网应激信号通路不同分支间的联动机制,并发现在结肠癌中,IRAK2有作为潜在抑癌基因的能力,为结肠癌的治疗和药物研发提供了新的靶标分子。
【图文】：

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【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R735.35

【参考文献】