左、右半结直肠癌中Ki-67、Nm23及多药耐药蛋白的表达差异及临床意义

发布时间：2020-04-24 01:48

【摘要】：研究背景和目的结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,根据WHO发布GLOBOCAN2012统计数据[1],2012年全球结直肠癌估计新发病例136万,在所有恶性肿瘤发病率中排列第3。全球结直肠癌死亡69.4万例,在癌症所致死亡顺位中排第5位。中国结直肠癌发病数和死亡数在世界结直肠癌发病和死亡总数中排第1位。当前针对结直肠癌的治疗手段十分有限,手术切除仍占主导地位,并辅以化疗、放疗及靶向治疗,但总体治疗疗效欠佳,因此寻找结直肠癌个体差异并寻求精准化治疗方案迫在眉睫。芬兰学者Bufill[2]于1990年首次从结直肠胚胎起源、生理解剖(如动脉供应、静脉回流等)及分子学特征等方面的差异出发,将结直肠从横结肠近2/3为分界将其划分为右半结肠和左半结肠。大量研究均采用这一分界方法[3-5]。另一类分界方式是以结肠脾曲为分界点[6-7],而CALGB80405研究[11]采用将横结肠排除在左半或右半结肠的范围外的分界方式,目前尚未完全统一。研究证实,左、右半结直肠癌存在诸多差异,主要表现在某些临床表现、生物学行为特征、发病分子途径、预后及对抗肿瘤药物的反应性等方面。例如已有研究[8-9]表明左、右半结直肠癌微卫星不稳定(MSI)状态存在显著差异,右半结肠癌通常以高度微卫星不稳定性(MSI-H)多见,而左半结直肠癌以微卫星稳定性(MSS)多见,进一步指出MSI-H相比低度微卫星不稳定性(MSI-L)或MSS恶性程度更高,这种基因类型上的差异同样可能影响抗肿瘤药物对结直肠癌的敏感性[10]。CALGB80405研究[11]结果证实转移性左半结直肠癌相比右半结肠癌生存期更长,并发现靶向药物对左、右半结直肠癌的敏感性同样存在较大差异。由此可见左、右半结直肠癌的差异性研究已成为当下热点,但国内外在许多问题上尚缺少统一结论。近年来也有研究显示,右半结肠癌预后差也与炎症反应、更具转移潜能以及其对化疗药物敏感性差有关,但该方面的研究尚不多见。本研究将采用Bufill的分界方式,即将结直肠分为右半结肠(盲肠、升结肠、结肠肝曲及横结肠近端约2/3)和左半结直肠(横结肠远端约1/3、脾曲、降结肠、乙状结肠及直肠),以回顾性研究的方法,将原发部位不同的结直肠癌患者作为研究对象。收集患者的临床资料结合生存随访数据,利用免疫组化检测多药耐药蛋白、增殖性及转移抑制性相关蛋白的在结直肠癌中的表达情况,旨在进一步观察左、右半结直肠癌的生物学差异性,观察多药耐药蛋白、增殖及转移抑制蛋白表达情况、中性淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)及血小板淋巴细胞比值(platelet lymphocyte ratio,PLR)在左、右半结直肠癌间的差异及与预后的关系,以临床和分子生物学角度进一步认识左、右半结直肠癌的差异性,为合理选择针对不同原发部位结直肠癌的治疗方案提供依据。方法:本回顾性研究纳入了108例于2013年7月1日-2016年7月1日间于我校第一附属医院胃肠外科住院,经手术治疗后病理检查证实为结直肠癌患者的病例资料。患者术前未进行化疗、放疗、生物治疗等辅助治疗手段。收集患者完整临床病历资料包括全血细胞分析、生化全套、消化道肿瘤标志物检测结果,根据患者的临床资料和术中情况将患者分为右半结肠癌组和左半结直肠癌组。选取谷胱甘肽-S-转移酶 π(GST π)、P 糖蛋白(Pgp)、胸苷酸合成酶(TS)、拓扑异构酶-Ⅱ(TopoⅡ)为多药耐药的指标,选取Nm23为转移抑制指标,Ki-67为增殖性指标,利用手术切除标本石蜡块通过免疫组织化学SP法检测其在结直肠癌组织中表达水平。患者预后的评估选择总生存期(OS),从患者出院时开始随访至2016年10月1日,直至患者死亡或本研究结束,随访期限1-38个月,中位随访时间18个月。结果:1.右半结肠癌组与左半结直肠癌组在手术方式及术后化疗方案上无明显差别,具有可比性。左、右半结直肠癌中性别、术前症状、术前白蛋白、术前PLR、术前远处转移、肿瘤直径、分化程度和TNM分期的差异有统计学意义(P0.05),而在发病年龄、术前NLR、术前CEA、浆膜受累、脉管或神经浸润、术后并发症、大体分型以及淋巴结转移等方面无统计学差异(P0.05)。2.Ki-67在左半结直肠癌和右半结肠癌的阳性表达率分别为84.48%和88%(P=0.304)。Nm23在左半结直肠癌和右半结肠癌的阳性表达率分别为72.41%和84%(P=0.32)。3.右半结肠癌患者组GST π、Pgp、TS、TopoⅡ的阳性率分别为48.00%、63.00%、32.00%、46.00%,左半结直肠癌组分别为26.60%、48.30%、6.90%、31%,且GST π(P=0.028)和TS(P=0.001)在左、右半结直肠癌中的表达存在统计学差异。4.108例结直肠癌患者1、2、3年生存率分别为89.5%,78.8%和65.2%。单因素分析显示肿瘤的原发部位、TNM分期、远处转移情况、分化程度、脉管浸润、神经浸润及术前NLR是结直肠癌预后的影响因素(P0.05),多因素分析显示术前NLR是结直肠癌预后的独立影响因素(HR=4.528,95%CI:0.099-0.909,P=0.033)。5.I-II期右半结肠癌和左半结直肠癌患者的OS无统计学差异(P=0.674)。III-IV期右半结肠癌和左半结直肠癌患者的OS存在统计学差异(P=0.042)。结论:1.本地区右半结肠癌与左半结直肠癌在临床病理及预后存在差异,尤其是III-IV期肿瘤患者预后差异明显,与文献报道相似。2.右半结肠癌的PLR水平明显高于左半结直肠癌提示其炎症反应增高,可能与右半结肠癌更易发生营养不良、衰竭及贫血等有关。3.右半结肠癌中耐药基因GST π和TS表达水平明显高于左半结直肠癌,提示其耐药性增强,临床化疗时顺铂、5-fu类药物可能耐药,建议化疗前行药敏试验。
【图文】：

结直肠癌,占比,患者

15图 1 108 例结直肠癌患者原发部位的各占比例he proportion of primary sites in 108 patients with colon cancer

生存曲线,结直肠癌,患者

图 2 108 例结直肠癌患者 K-M 生存曲线Fig.2 The survival curve of patients with colon cancer for 108 ca
【学位授予单位】：西南医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R735.34

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