Bcl-2及自噬在乳腺癌细胞中的调控机制研究

发布时间：2020-06-03 22:37

【摘要】：乳腺癌是乳腺上皮组织中的增长失控的恶性肿瘤,它是女性最常见的癌症。三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)是乳腺癌的一种亚型,是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性的乳腺癌,目前仍无任何靶向治疗药物。我们的初步研究发现,Bcl-2在三阴性乳腺癌细胞HCC-1937中表达水平显著低于非三阴性乳腺癌细胞MCF-7,Bcl-2表达低被认为与临床上乳腺癌的不佳治疗效果相关。磷酸化的Bcl-2参与自噬调控,而自噬的异常与癌症密切相关。因此,本研究重点关注Bcl-2在乳腺癌细胞中的表达高低与自噬的相关性,以及它是否通过自噬调控癌细胞的增殖,和对药物氯喹的敏感性,以期对乳腺癌有更全面的了解,并为Bcl-2表达水平偏低的三阴性乳腺癌在临床上的诊断与治疗提供理论依据。我们的研究发现,在Bcl-2高表达的非TNBC细胞MCF-7与TNBC细胞MDA-MB-231中自噬水平较高;而在Bcl-2表达显著低于其它两株细胞的TNBC细胞HCC-1937中自噬水平也显著低于其它两株细胞。这个结果初步表明Bcl-2的表达与自噬正相关。氯喹(CQ)常被用来治疗乳腺癌,是一种自噬抑制剂,32μM浓度的CQ抑制了Bcl-2高表达、自噬水平高的非TNBC细胞MCF-7和TNBC细胞MDA-MB-231的自噬,并且抑制了其细胞增殖;但是,CQ不能抑制Bcl-2表达偏低、自噬水平偏低的TNBC细胞HCC-1937的自噬,也不能抑制其细胞增殖,说明自噬与细胞增殖相关,CQ可通过降低自噬来抑制细胞增殖,但HCC-1937对CQ药物不敏感。为验证Bcl-2对细胞自噬及CQ反应敏感性的影响,我们使用小RNA干扰实验敲低MCF-7中Bcl-2的表达,使用瞬时转染实验调高HCC-1937中Bcl-2的表达,发现MCF-7-siBcl2中自噬水平下调,细胞增殖被抑制,对CQ失去反应;HCC-1937-Bcl2中自噬水平上调,细胞增殖被促进,CQ处理抑制了细胞增殖。表明在一定程度上提高Bcl-2的表达,可激活自噬,促进细胞增殖,从而增强细胞对CQ的反应敏感性,最终细胞增殖被抑制。为检测自噬与细胞增殖的关系,我们进一步在不改变Bcl-2的情况下,利用血清饥饿和茴香霉素诱导三株乳腺癌细胞自噬,检测到MCF-7、MDA-MB-231、HCC-1937中P-Bcl-2上调,Bcl-2无明显变化,自噬水平上调,细胞增殖受到抑制,表明Bcl-2的磷酸化可能是调控自噬、细胞增殖的关键。综上所述,本论文对三株乳腺癌细胞中Bcl-2表达水平,自噬水平,细胞增殖及对CQ药物的敏感性反应之间的关联性进行了研究,并比较了在三阴性与非三阴性乳腺癌中的差异。研究结果有助于我们进一步了解三阴性乳腺癌、尤其是Bcl-2低表达的三阴性乳腺癌的特殊性,并为从自噬和磷酸化的Bcl-2角度治疗乳腺癌提供新思路。
【图文】：

Bcl-2家族Figure1.Bcl-2family（引自CORYS,ADAMSJM.TheBcl2family:regulatorsofthecellularlife-or-death

自噬信号通路Figure2.Autophagysignalingpathway（引自https://www.cst-c.com.cn/contents/science-cst-pathways-autophagy/autophagy-signaling-interactive-pathway/pathways-autophagy）
【学位授予单位】：云南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.9

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本文编号：2695502