奥西替尼（AZD9291）在T790M突变非小细胞肺癌中放疗增敏作用的研究

发布时间：2020-06-20 06:40

【摘要】：第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂奥西替尼(AZD9291)对发生EGFR敏感突变及T790M耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者均显示出了良好的临床疗效。然而,其与放疗联合的作用尚不清楚。本研究中我们分别从体外、体内水平研究了奥西替尼对EGFR T790M突变NSCLC(NCI-H1975)的放疗增敏作用。结果显示奥西替尼与放疗联合后在抑制细胞增殖和克隆形成方面可产生协同效应,减少了细胞的G2/M期阻滞,并且以浓度依赖性及时间依赖性的方式延迟受照射细胞的DNA损伤修复。作用机理方面,奥西替尼单独或与放疗联合应用均可显著地抑制EGFR(Tyr1068/Tyr1173),AKT和ERK的磷酸化。此外,在NCI-H1975移植瘤小鼠模型中,奥西替尼可显著增强放疗对移植瘤的抑制作用。因此,我们的研究提示奥西替尼对EGFR T790M突变NSCLC具有放疗增敏作用,为奥西替尼联合放疗的临床应用提供了理论依据。
【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R734.2
【图文】：

细胞增殖

3.1 奥西替尼联合放疗对非小细胞肺癌细胞株 NCI-H1975 增殖力及克隆形成能力的影响细胞贴壁后给予不同浓度（0 uM，0.0001 uM，0.001 uM，0.003 uM， 0.01 uM，uM，0.1 uM，0.3 uM，1 uM，3 uM）奥西替尼处理，1h 后分别给予不同剂量（0 GGy，4 Gy，6 Gy，8 Gy，10 Gy）射线放疗，培养 72h 后用 MTS 法检测 NCI- H1细胞的存活情况。结果显示奥西替尼对非小细胞肺癌细胞株 NCI- H1975 具有增殖的作用，抑制作用的强弱和药物浓度成正相关，抑制作用随着药物浓度升高而增强西替尼与放疗联合应用后细胞死亡率更高，并且呈现协同效应（图 1A）。克隆形成结果显示，联合奥西替尼后放疗增敏比（SER）>1，且 SER 值随着奥西替尼浓度高而增大，生存曲线亦有显著性差异(图 1 B)，表明奥西替尼能增强 NCI- H1975 细X 线的敏感性。

周期,即期,剂量,细胞

奥西替尼（AZD9291）在 T790M 突变非小细胞肺癌中放疗增敏作用的研究应用后，可观察到比较明显的 G2/M 期细胞数量的减少，并呈现出剂量依懒性，即期细胞数量随着奥西替尼剂量的增加而减少。与此同时，S 期细胞在奥西替尼与放合使用时，也呈现出了奥西替尼剂量依赖性的减少现

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