靶向纳米氧载体的构建及增氧治疗实体肿瘤研究

发布时间：2020-06-28 04:26

【摘要】：恶性肿瘤的诊断和治疗是一个世界性的难题。不断发展中的纳米医学,交叉融合了化学、生物学、医学、材料学等学科,为人类克服肿瘤难题展现了希望。随着对肿瘤研究的不断深入,人们发现了实体肿瘤内部血液供应不足和肿瘤细胞增殖消耗大量的氧,导致肿瘤产生缺氧的微环境,会影响放射治疗、化疗、光动力治疗、免疫治疗等的治疗效果。因此,开发高效安全的肿瘤增氧技术,改变肿瘤微环境,实现增强的肿瘤治疗效果,具有重大的现实意义。本文设计了基于聚合物-磷脂和杂交蛋白融合载氧血红蛋白的人工纳米氧载体,并应用于光动力治疗或光动力-化疗联合治疗肿瘤。通过结合影像示踪和靶向治疗,系统地评价了靶向人工纳米氧载体改变肿瘤缺氧微环境的能力,以及分析了增氧对光动力治疗和光动力-化疗治疗的增强作用。探索新型生物相容纳米氧载体,突破肿瘤缺氧微环境和增强肿瘤治疗效果,为肿瘤研究提供了新的思路。一、设计了具备双模成像能力的纳米氧载体-人工红细胞,并将其应用于肿瘤局部增氧的光动力治疗。血红蛋白与吲哚菁绿(ICG)通过静电和疏水作用形成稳定的复合物(ICGHb)后,采用聚合物包载光敏剂(吲哚菁绿)—氧载体(血红蛋白)复合物,覆盖仿生细胞膜的磷脂层,构建了具备携氧和释氧功能的纳米人工红细胞(IARCs)。I-ARCs具有优良的粒径稳定性,在pH 6.8(微酸)和60℃(高热)条件下也能保持载氧能力。I-ARCs所携带的氧气为光动力治疗中提供了充足的氧来源,在氧干预下细胞毒性ROS的产量提高了9.5倍;同时产生的大量ROS能将二价铁血红蛋白氧化为四价铁血红蛋白,转化率为63.8%,对细胞的毒性作用得到了增强和延长。利用I-ARCs自身的荧光/光声信号,实现了对肿瘤内光敏剂/氧含量的实时监控,证明I-ARCs能显著提高肿瘤氧含量,并维持至少6小时。在细胞和动物水平实现了增强的光动力治疗,高效抑制肿瘤生长并防止复发。相关研究成果发表在Scientific Reports(2016,6,23393),Journal of Controlled Release(2017,259,e191-e192)上,申请中国发明专利3项。二、开发了人血清白蛋白和血红蛋白杂交的肿瘤靶向氧载体,通过包载化疗药物和光敏剂,构建携氧增强的光动力-化疗联合治疗体系(ODC-HPOCs)。采用二硫键重构技术制备了人血清白蛋白(HSA)与血红蛋白(Hb)杂交形成的纳米氧载体颗粒(HPOCs),并应用于包载氧气、化疗药物(阿霉素,DOX)和光敏剂(二氢卟吩-e6,Ce6),制备了ODC-HPOCs。杂交蛋白纳米颗粒保持了HSA的肿瘤靶向能力和Hb的载氧能力。通过荧光/光声双模成像实时监控,ODCHPOCs能靶向地将氧气、DOX和Ce6递送到肿瘤病灶。通过改变肿瘤缺氧,抑制了肿瘤的缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、多药耐药1(MDR1)基因和P糖蛋白的表达,其中P糖蛋白表达在给药6小时后下降48%,减少了由P糖蛋白介导的DOX外排,削弱了肿瘤对化疗药物的抵抗作用。同时,肿瘤定点供氧还能提高ROS的产量。光声成像监控表明ODC-HPOCs能在6小时内使肿瘤平均氧饱和度提高25%,且将氧气递送至远离血管的缺氧区域。氧干预增强的肿瘤化疗达到89.5%的肿瘤抑制率;和光动力治疗联用后完全抑制肿瘤生长且不复发。部分研究成果发表在ACS Nano(2016,10,10049-10057)、Advanced Functional Materials(2017,27,1703197),申请中国发明专利3项。
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730.5
【图文】：

第一章 绪论第一章 绪论1.1 肿瘤缺氧微环境缺氧是大多数实体肿瘤的典型特征，尽管在不同癌症病例中的发生率和严重程度都不同。恶性肿瘤的体积和重量不断快速增长，通常在远离血管的肿瘤组织，或肿瘤血管末端堵塞无法供给血氧的位置，存在众多零散分布的肿瘤缺氧区域（图 1.1）。临床观察统计发现，宫颈、乳腺和头颈部肿瘤内整体的平均氧分压低于10mmHg[1]，瘤内一些零散的小块区域（约占25%）的氧分压值低于2.5mmHg[2]。

鼠脑部肿瘤（左上角）与正常脑组织（其他区域）的血管瘤快速扩张，使血液供氧在肿瘤组织中扩散距离增细胞距离血管超过 70 微米时，就会引起血氧和营氧。这种与氧气扩散有关的缺氧还与肿瘤血管结构缠）有关（图 1.3）[5]。

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本文编号：2732553