影像组学在预测胸部肿瘤异质性及放疗疗效中的应用

发布时间：2020-07-13 17:09

【摘要】：第一部分基于锥形束CT图像(CBCT)肿瘤密度与体积改变预测非小细胞肺癌早期疗效的研究研究背景由于肿瘤异质性的存在,使得接受相同治疗方案的非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)患者间疗效与预后存在差异。目前,实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST)在被广泛应用于临床的同时也存在一定局限性。首先,基于肿瘤最长径之和变化的标准忽略了其他方向和形式的肿瘤退缩。其次,RECIST不能完全反映肿瘤内部功能和代谢的变化,特别是抗血管生成药物往往对肿瘤细胞直接杀伤效果不明显,其变化不会立即表现为肿瘤长径的改变。第三,常规疗效评价一般在治疗结束后二至三个月进行,这在一定程度上滞后于肿瘤的变化。随着图像分析和放射治疗技术发展,通过量化千伏级锥形束 CT(Kilovoltage Cone-beam Computed Tomography,KV-CBCT)图像特征不仅可对原放疗计划进行深度优化,还具有潜在动态观测肿瘤变化的功能。本研究目的在于分析NSCLC患者同步放化疗期间CBCT图像肿瘤密度和体积变化,探究放疗剂量、肿瘤体积(TumorVolume,TV)和肿瘤CT值(CTNumber,CTN)间相关性,通过分析CT值和体积变化来预测早期疗效并探究预测早期疗效的最佳时间段。研究方法本研究纳入就诊自2014年2月至2015年4月不可手术且行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者54例。患者放疗前需行KV-CBCT扫描。放疗期间获取的CBCT图像应用于观测原发肿瘤CTN和体积的变化。肿瘤边界由两名放疗科医师在治疗计划系统(Treatment Planning System,TPS)手动勾画基础上修改并确认。应用图像处理软件分别提取放疗第1、5、10、15、20、25、30次CBCT图像的原发肿瘤密度与体积。应用线性回归分析原发肿瘤密度和放疗剂量及体积变化间相关性。组间分类变量和连续性变量的差异采用卡方检验和t检验分析。受试者工作特征曲线(Reciver Operating Characteristic Curve,ROC)曲线下面积(Area Underthe Curve,AUC)用于评估各放疗时间段预测早期疗效的能力。研究结果放疗期间患者肿瘤CT值和肿瘤体积均有不同程度的改变。平均CT值变化值(△CTN)与放疗剂量存在较强的线性相关,R2 = 0.879±0.164,p = 0.002。平均CT值变化值与肿瘤体积变化率(△TV)相关性较弱,两者相关性系数R2仅为0.343。患者根据疗效评价标准分为反应组(33例)与非反应组(21例)。反应组患者△CTN(28.44±13.12HU)与非反应组患者(19.63± 8.67HU)存在明显差异,p = 0.016。放疗期间反应组患者△TV(32.01%)显著大于非反应组(23.20%),p = 0.048。此外,多因素分析显示病理类型是肿瘤CTN变化的独立影响因素(p = 0.035),而非体积变化的影响因素(p = 0.141)。ROC分析表明,放疗过程中肿瘤密度(p = 0.037)和体积(p = 0.016)的变化可以预测患者早期治疗疗效。两者联合的预测能力(AUC = 0.751,p = 0.002)大于单独应用△CTN(AUC = 0.666)或△TV(AUC = 0.693)的预测能力。同时,预测NSCLC患者早期疗效最佳时间段分别为放疗第10次至第15次(△CTN)和放疗第5次至第10次(△TV)期间。研究结论非小细胞肺癌原发肿瘤密度改变与放疗剂量存在线性相关。放疗期间CBCT图像中获取的CTN和TV变化值具有预测患者早期疗效的能力,且两者均存在预测治疗疗效的最佳时间段,分别为放疗第10次至第15次(△CTN)和放疗第5次至第10次(△TV)期间。原发肿瘤CBCT图像量化分析不但有助于对亚组患者后续治疗方案进行调整,还具有提高患者预后和生存获益的潜在价值。第二部分CT影像组学(Radiomics)在预测局限期小细胞肺癌铂类敏感状态中的应用研究背景小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)具有倍增时间短、易发生远处转移和预后较差的临床特性。特别是局限期小细胞肺癌(Limited-stage Small Cell Lung Cancer,LS-SCLC)虽然对放化疗敏感,但治疗后极易出现进展和复发。目前,根据患者一线铂类药物治疗后至出现复发的时间间隔长短,可将LS-SCLC患者分为敏感型(Sensitive,90天)和难治型(Refractory,90天)。铂类敏感状态不但影响患者二线化疗方案的选择,中位无进展生存(Progression-free survival,PFS)时间和客观反映率(Objective Response Rate,ORR)在两组患者之间也存在差异。尽管鉴别小细胞肺癌铂类敏感性的临床意义重大,但关于其预测因素的研究目前尚未达成共识。近年来,借助于医学影像技术的飞速发展,CT影像组学(Radiomics)特征可对肿瘤表型差异进行量化分析。影像组学的加入不仅为检测肿瘤异质性提供了一种无创的工具,还弥补现有预测肿瘤敏感性方法的局限性。本研究目的在于通过回顾分析局限期小细胞肺癌患者临床病理、生化参数及影像组学特征参数等因素,从多维度分析铂类敏感性预测因子并探究影像组学对于预测患者敏感性状态的意义。研究方法本研究回顾性纳入自2005年1月至2010年12月就诊于山东省肿瘤医院的局限期小细胞肺癌患者200例。患者治疗前需接受诊断CT扫描且至少行一个周期化疗。临床病理参数来源于临床病历,如:年龄、吸烟状态、化疗方案等;生化参数来源于患者实验室检查,如:白细胞计数、血红蛋白含量、肿瘤标志物等。应用计划系统手动勾画CT图像原发肿瘤边界,并由经验丰富医师修改后确定。借助图像处理软件对原发肿瘤区域的影像组学特征进行高通量提取。经参数选择后,共127个独立参数纳入后续分析。t检验分别对影像组学和临床参数与铂类敏感状态的相关性进行单因素分析。应用基于LASSO算法的logistic回归分析得到独立预测因子。曲线下面积(Area Under the Curve,AUC)用于评估影像组学参数与临床病理因素的预测能力。研究结果根据复发时间长短,患者分为敏感型和难治型,两组患者分别有124例和76例。单因素分析显示19个影像组学参数在敏感型患者与难治型患者间存在差异。临床病理因素中,PS评分,治疗模式,对一线治疗的反应,NSE,CEA和NLR具有潜在区分患者敏感状态的能力。基于LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator,LASSO)的logistic多因素回归分析显示,共4个独立的影像组学参数与铂类敏感状态相关,分别为MaximumProbability(AUC = 0.648)、LongRunEmphasis(AUC = 0.665)、Maximum2DdiameterRow(AUC = 0.670)和Correlation-HHH(AUC = 0.730)。此外,治疗前基线 NSE(OR=1.742;95%CI= 1.057-2.746,p = 0.03)水平、NLR(OR= 1.812;95%CI = 1.456-2.273,p0.001)和一线治疗的疗效(OR = 0.388;95%CI = 0.208-0.741,p = 0.003)是局限期小细胞肺癌铂类敏感状态的独立预测因素。影像组学的加入可明显提高临床病理模型的预测能力。两者联合的预测能力(AUC = 0.791,p = 0.001)大于单独应用影像组学参数(AUC = 0.738,p0.001)或临床病理参数(AUC = 0.683,p = 0.004)的预测能力。研究结论影像组学参数可作为预测局限期小细胞肺癌铂类敏感状态的独立预测因子。联合传统的临床病理和生化检查参数,可提高原有模型的预测能力。该研究表明CT影像组学不但可评估肿瘤表型差异,还可为后续治疗提供参考并为肿瘤个体化治疗提供依据。第三部分量化CT图像分析在预测食管鳞癌PD-L1,FOXP3+TILs和CD8+TILs表达及预后中的价值研究背景鳞癌是食管癌的主要病理类型之一,约占我国食管癌总数90%以上。尽管随着预防、诊断和治疗模式不断进步,但食管鳞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)患者生存预后仍未获得明显提升。因此探究一种新的治疗模式十分必要。免疫检查点抑制剂通过与免疫抑制性蛋白结合阻断程序性细胞死亡受体-1(Programmed Cell Death-1,PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(Programmed Cell Death-Ligand 1,PD-L1)通路并抑制其表达,从而恢复T细胞对肿瘤细胞杀伤作用。相比于肺癌和黑色素瘤,食管癌免疫检查点抑制剂目前仍处于临床试验阶段。另一方面,肿瘤微环境中的肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltrating Lymphocytes,TILs)同样对肿瘤细胞具有杀伤作用,例如:FOXP3+TILs和CD8+TILs。然而TILs表达状态与患者预后的关系目前仍有争议,影像组学的加入或许可以提高其预测预后的能力。在临床研究中,肿瘤异质性是影响食管癌预后的另一个重要因素。随着医学影像及图像处理技术的发展,人们逐渐意识到通过非侵入性方法获取的量化图像参数可用于反映肿瘤的异质性、捕捉肿瘤表型信息,进而预测患者预后。本研究目的在于应用CT影像组学特征参数预测食管癌患者PD-L1,FOXP3+TILs和CD8+TILs免疫表达状态,并构建临床病理、免疫、影像组学三位一体的食管鳞癌患者预后模型。研究方法本研究纳入自2005年1月至2012年12月就诊于山东省肿瘤医院且经病理或细胞学诊断为食管鳞癌患者共160例,其中训练组患者100例,验证组患者60例。患者行抗肿瘤治疗前需接受全面的影像学检查,如诊断CT等。临床资料来自于患者病历。两名病理科医师在双盲法下通过食管癌患者术后病理切片评估PD-L1,FOXP3+TILs和CD8+TILs表达状态,平均值作为区分免疫指标高表达和低表达患者的最佳临界值。影像组学参数则来源于患者治疗前诊断CT的食管癌原发肿瘤区域。原发肿瘤边界在计划系统下通过手动勾画获得,并由经验丰富的放疗科医师修改后确定。应用软件对原发肿瘤区域的影像组学参数进行高通量提取,主要包括描述区域形状的参数、描述区域直方图强度的参数、纹理特征参数和小波变换特征四大类。Logistic回归和mRMR(Minimum Redundancy Maximum Relevance)算法分别用于多因素分析临床病理、影像组学参数与食管癌免疫表达水平相关性,确定免疫表达独立预测因子。在构建临床、免疫和影像组学预后模型的研究中,应用基于套索算法的Cox风险比例模型探究多变量(临床、免疫和影像组学参数)的独立预后因子并构建影像组学印记(Radiomics Signature)。该研究中p0.05被认为具有显著的统计学意义。研究结果训练组与外验证组除随访时间(p = 0.022)外其他基线特征无明显统计学差异。肿瘤分期(OR = 0.521,95%CI = 0.295-0.922,p = 0.025)和分化程度(OR= 0.336,95%CI = 0.126-0.894,p = 0.029)是PD-L1 阳性表达的独立预测因素。此外,分化程度与FOXP3+TILs阳性表达存在相关性(OR = 0.211,95%CI =0.08-0.560,p = 0.002)。在应用影像组学预测食管癌免疫表达的研究中,食管鳞癌PD-L1、FOXP3+TILs和CD8+TILs三者表达的独立预测因子分别为Run Length Non Uniformity(PD-L1),Interquartile Range-LHH 及 90 Percentile-HHH(FOXP3+TILs)和 Run Percentage(CD8+TILs)，患者中位总生存期(Median Overall Survival,mOS)为40.73个月。1年、3年和5年的生存率分别为92.31%、52.57%和23.08%。Kplan-Meier对临床及免疫参数进行单因素生存分析,结果显示PS评分、患者分期、肿瘤分化程度、PD-L1和CD8+TILs表达与患者生存相关。Cox多因素分析显示,PD-L1(HR = 2.479,95%CI = 1.461-4.205,p = 0.001)和 CD8+TILs(HR = 0.524,95%CI = 0.310-0.885,p=0.016)表达可为预测患者预后提供信息。肿瘤自身特性如分化程度(HR =1.618,95%CI = 1.151-2.275,p = 0.006)和分期(HR= 1.559,95%CI = 1.124-2.163,p = 0.008)同样也可作为食管癌独立预后因素。应用基于LASSO的Cox回归,我们对49个影像参数进行筛选并得到5个独立预后参数。通过构建影像组学印记(Radiomics Signature),我们将患者分为低危组(≤12.604)与高危组(12.604)。低危组患者生存时间明显优于高危组患者(p0.001),47.8个月和35.0个月。引入外验证组后,该模型仍可有效预测食管癌患者预后(44.6个月vs.33.8个月,p0.001)。研究结论CT影像组学不仅能预测食管癌患者免疫表达,还可获取关于肿瘤表型的信息。影像组学的加入不仅提高临床病理模型的预测能力,还为食管癌免疫治疗提供参考。通过构建临床病理、免疫与影像组学三维一体的模型使得治疗前评估患者预后成为可能。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R734.2
【图文】：

患者,随机选取,剂量,线性相关

患者中随机选取的３例患者原发肿瘤平均ＣＴＮ变化值（ＡＣＴＮ）关系。两者存在较强的线性相关，放疗期间总患者ＣＴＮ变化值相关性系数：Ｒ２邋＝邋０．８７９邋±邋０．１６４．逡逑６０－逡逑５０－逦．逡逑｜邋４０－逡逑１邋３０－逦＇逡逑Ｕ邋２０－逦Ｒ２＝邋０．３４３逡逑Ｓ邋？逡逑Ｓ邋１０－逦？邋？邋？逡逑ｚ邋？？邋？逡逑ｏ－逡逑ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋１邋ｉ邋■邋ｉ邋１邋ｉ逡逑？２０邋－１０逦０逦１０邋２０逦３０逦４０逦５０逦６０逦７０逡逑

体积变化率,患者,线性相关,随机选取

逡逑ｉ逦Ｐａｔｉｅｎｔ邋１邋Ｒ２＝０．９４５逦？邋＾逡逑§邋３０邋＿逦Ｘ邋２逡逑Ｓ逦＾逦Ｐａｔｉｅｎｔ邋２邋Ｒ邋＝０．９３８逡逑！２０逡逑0逦Ｐａｔｉｅｎｔ邋３邋Ｒ２＝０．９６７逡逑Ｉ逦Ｉ逦｜逦｜逦ＩＩ逦Ｉ逦逡逑０逦１０逦２０逦３０逦４０逦５０逦６０逡逑Ｒａｄｉａｔｉｏｎ邋Ｄｏｓｅ邋（Ｇｙ）逡逑患者中随机选取的３例患者原发肿瘤平均ＣＴＮ变化值（ＡＣＴＮ）间关系。两者存在较强的线性相关，放疗期间总患者ＣＴＮ变化值与均相关性系数：Ｒ２邋＝邋０．８７９邋±邋０．１６４．逡逑

模型预测,体积变化率,面积,联合预测

图３．应用ＲＯＣ曲线下ＡＵＣ面积大小评估各模型预测能力。ＣＴ值变化值（绿）、逡逑体积变化率（红）及两者联合（蓝）均可有效预测患者早期疗效。两者联合预测逡逑早期疗效的能力（ＡＵＣ邋＝邋０．７５１，ｐ邋＝邋０．００２）明显高于单独应用ＣＴ值变化值逡逑（ＡＵＯＯ．６６６，ｐ邋＝邋０．０３７）和体积变化率（ＡＵＣ＝０．６９３，ｐ邋＝邋０．０１６）。逡逑

【参考文献】