系统炎症反应联合肿瘤免疫评分对结直肠癌肝转移患者术后的预后预测价值

发布时间：2020-07-31 16:07

【摘要】：背景与目的:结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率均在逐年上升,远处转移是导致死亡的主要原因。在结直肠癌的发生发展过程中,约有25%的患者合并同时性肝转移,50%-60%的患者将发展为异时性肝转移。手术切除肝转移灶是目前唯一有可能使结直肠癌肝转移患者获得长期生存甚至治愈的治疗策略。有约50%的CRLM患者在肝转移切除术后2年内出现肝内复发或远处转移,生存时间延长不明显。因此,术前对于CRLM患者进行较为准确的术后复发和生存预后评估可帮助选择适宜的患者进行手术治疗,可为手术治疗效果不佳的患者制订合适的治疗策略时提供参考,可使接受手术治疗患者的生存获益最大化。能准确预测CRLM患者术后复发及生存情况的预测体系可作为选择患者进行手术治疗和制定术后辅助治疗策略的参考依据。目前有多个评分系统用于预测CRLM术后复发和生存,应用最广泛的预测体系是临床危险因素评分体系,该评分系统在不同的医疗中心可出现不同的预测结果,尚不能为临床决策提供足够的依据。分子危险因子评分体系检测程序复杂及费用较高,肿瘤负荷评分单单基于术前影像学上出现肝转移的个数和直径来进行评分,均具有一定的局限性。因此探索出一种具有容易操作、指标客观及准确预测等特点的预测体系仍是诊治CRLM需要迫切解决的问题之一。研究已证实炎症与大多数恶性肿瘤包括结直肠癌的进展有关,术前系统炎症反应与多种肿瘤的术后生存相关。系统炎症反应指标及相关的评分体系在转移性结直肠癌的预后评估中具有很好的预测价值。近年来有学者在结直肠癌中提出用免疫评分技术来关注肿瘤的组织免疫特性并进行数字病理学计分,以此来预测患者的生存周期,是一个重要的肿瘤免疫病理学进展。系统炎症评分和肿瘤免疫评分法所采用的技术在临床上已经成熟应用,这两项技术均具有简便易行及可重复性强的特点。本研究探讨系统炎症反应评分和肿瘤组织免疫评分对CRLM患者术后生存预后的预测价值;探索性的建立了系统炎症反应与肿瘤组织免疫反应进行联合评分的预测模型,并对该模型的检测效应进行了初步的检验。材料与方法:研究对象:收集2009年1月至2015年6月在广西医科大学第一附属医院收治的结直肠癌肝转移行根治性原发灶和肝转移灶切除手术患者的临床病理资料和随访资料。筛选出符合条件的完整病例71例,其中男性48例,女性23例;年龄23-80岁,中位年龄62岁;原发灶和肝转移转移灶同期切除48例,分期切除23例。危险因素筛选:收集71例患者的临床病理资料和术前血液生化检查结果,根据术前血液生化检查结果对所有病例进行系统炎症反应评分,采用改良格拉斯哥预后评分(mGPS)和术前中性粒细胞/淋巴细胞比例(NLR)作为评分标准。收集71例患者结直肠原发灶肿瘤石蜡组织标本和48例未经过化疗患者的肝转移灶肿瘤石蜡组织标本进行免疫组织化学检测,并根据Galon免疫评分法进行免疫评分。采用Kplan-Meier法进行生存分析,cox回归分析对影响CRLM患者术后总生存期和无病生存期的因素进行单因素和多因素分析,筛选出独立危险因素。系统炎症反应联合肿瘤免疫危险因素评分模型建立及效用检测:基于危险评分越高预后越差的原则,将负性预测因素计正分,正性预测因素计为负分,所有评分相加所得总分即为系统炎症反应联合肿瘤免疫评分结果。采用ROC曲线对该评分模型在CRLM患者术后生存预测方面的价值进行检测。将系统炎症反应联合肿瘤免疫评分结果小于等于0分定义为低危组,大于1分定义为高危组,采用log-rank检验对比分析两组的生存时间和无病生存时间的差异。结果:1.1临床病理因素对CRLM术后生存预后的影响全组患者的中位生存时间为40个月和中位无病生存时间为20个月。术后1、2、3年生存率分别为94.37%、81.10%和76.81%,术后1、2、3年无病生存率分别为76.81%、49.03%和35.35%。经cox回归分析结果显示:LM个数越多死亡风险越高,LM个数每增加一个,死亡风险增加1.32(1.112-1.568)倍,P=0.002;术前CRP水平越高死亡风险越高,HR=1.192(0.938-1.495),P=0.034。LM个数增加越多,复发风险越大,HR=1.276(1.090-1.494),P=0.002;术前CRP水平越高复发风险越高,HR=1.168(0.915-1.525),P=0.041;CA199水平越高复发风险越高,HR=1.001(1-1.002),P=0.006。1.2系统炎症反应评分对CRLM患者术后生存预后的影响经cox回归分析结果显示,mGPS评分和NLR5均是影响CRLM术后生存和复发的危险因素。mGPS评分越大死亡风险越高,与mGPS=0组相比较,mGPS=1和mGPS=2的死亡风险分别是3.915(1.758-8.721)倍和7.877(3.258-19.043)倍,P值分别为0.001和0.001;NLR5的死亡风险是NLR≤5的2.987(1.172-7.614)倍,P=0.022;mGPS=1和mGPS=2的复发风险分别mGPS=0组的1.69(0.868-3.29)倍和4.762(2.239-10.127)倍,P值分别为0.123和0.001;NLR5比NLR≤5组的复发风险高,HR=3.063(1.401-6.698),P=0.005。多因素cox回归分析结果显示,影响术后生存和复发的独立危险因素是mGPS评分,而NLR5不是独立危险因素。mGPS=1和mGPS=2的死亡风险分别为mGPS=0的4.134(1.819-9.391)倍和9.085(3.201-25.789)倍,P分别为0.002和0.001,mGPS=1和mGPS=2的复发风险分别为mGPS=0的1.549(0.78-3.073)倍和5.324(2.01-14.099)倍,P分别为0.211和0.001。1.3肿瘤免疫评分对CRLM术后患者的生存预后影响采用cox回归分析结果显示,原发灶免疫评分是影响CRLM术后生存和复发的危险因素,肝转移灶免疫评分不是危险因素。原发灶免疫评分越高,术后死亡风险越低,P0.001。与原发灶免疫评分=0相比,评分为1、2、3、4的HR分别为0.489(0.139-1.721)、0.205(0.058-0.728)、0.12(0.035-0.405)和0.056(0.011-0.272),P值分别为0.265、0.014、0.001和0.001。原发灶免疫评分越高,术后复发风险越低,P=0.001,与原发灶免疫评分=0相比,评分为1、2、3、4的HR分别为0.452(0.144-1.423)、0.192(0.061-0.61)、0.141(0.048-0.414)和0.099(0.028-0.353),P分别为0.175、0.005、0.001和0.001。多因素cox回归分析结果显示,原发灶免疫评分为影响CRLM患者术后生存和复发的独立影响因素。原发灶免疫评分越高,术后死亡风险越低,与原发灶免疫评分等于0相比较,评分为1、2、3、4的死亡风险分别为0.619(0.153-2.498)、0.282(0.069-1.153)、0.156(0.041-0.591)和0.097(0.017-0.539),P值分别为0.500、0.078、0.006和0.008。原发灶免疫评分越高,术后复发风险越低,与原发灶免疫评分=0相比较,评分为1、2、3、4的复发风险分别为0.312(0.091-1.068)、0.159(0.047-0.541)、0.136(0.044-0.418)和0.112(0.028-0.457),P值分别为0.064、0.003、0.001和0.002。1.4系统炎症反应联合肿瘤免疫评分预测模型的建立及效用检测上述COX多因数分析结果显示LM个数、mGPS评分和原发灶免疫评分是影响CRLM患者术后总生存期和无病生存期的独立危险因素,因此将这3个危险因素纳入评分。得出公式为:LM个数+mGPS评分分数-原发灶免疫评分分数。ROC曲线检验系统炎症反应联合肿瘤免疫评分预测CRLM患者术后DFS的AUC值为0.743,灵敏度为69.39%,特异度为77.27%;OS的AUC值为0.783,灵敏度为62.50%,特异度为83.87%。低危组和高危组的log-rank检验结果显示低危组的OS和DFS明显优于高危组,两组间比较差异有统计学意义,P0.001。结论:1.临床病理因素中LM个数和CRP水平是影响CRLM患者术后生存的危险因素,LM个数、CRP水平和CA199水平是影响CRLM患者术后复发转移的危险因素。2.mGPS评分和NLR均是影响CRLM患者术后生存和复发转移的危险因素,但多因素分析结果显示只有mGPS评分是影响CRLM患者术后生存和复发转移的独立危险因素。3.原发灶免疫评分是影响CRLM患者术后生存和复发转移的危险因素及独立危险因素。转移灶免疫评分对CRLM患者术后的生存和复发转移均无影响。4.ROC曲线检验结果显示系统炎症反应联合原发灶肿瘤免疫评分对CRLM患者术后OS和DFS的预测均有较高的准确性。系统炎症反应联合肿瘤免疫评分具有容易操作、指标客观及准确预测的特点。
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R735.34
【图文】：

绿线,蓝线,红线,生存曲线

系统炎症反应联合肿瘤免疫评分对结直肠癌肝转移患者术后的预2.86%、27.27%和 42.86%、11.69%、11.69%。（见图 2、图、2、3 年总生存率和无病生存率分别为 93.55%、83.44、52.52%、37.52%；NLR＞5 组的 1、2、3 年总生存率 100.00%、64.71%、32.35%和 52.94%、22.69%、22.69

曲线,无病生存,绿线,蓝线

组各组的无病生存曲线（蓝线：mGPS=0,n=35；绿线：mGPS=1，n=22；4）。isease－free survival curves of patients with different mGPS(blue line: mGPS=0,PS=1，n=22；red line：mGPS=2，n=14）.

曲线,绿线,蓝线,无病生存

各组的无病生存曲线（蓝线：mGPS=0,n=35；绿线：mGPS=1，n=22）。ease－free survival curves of patients with different mGPS(blue line: mGPS=0S=1，n=22；red line：mGPS=2，n=14）.

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