应用于多模态成像和多模式治疗的多重靶向磁性聚多巴胺纳米粒子的精准肿瘤治疗的研究

发布时间：2020-08-12 17:58

【摘要】：尽管现今科学不断进步发展,癌症仍是目前世界上人类死亡的第二大原因,而癌症治疗是否能够成功,关键在于早期肿瘤诊断并进行有效治疗。纳米技术作为一门新兴的学科,已经迅速地成为当前肿瘤治疗有效手段之一。而且,相比较于传统抗肿瘤方案容易出现的靶部位药物浓度不足,生物利用度低,毒性高的缺点,新型纳米颗粒能够减少药物毒性,实现药物靶向,并且能够针对不同的诊断结果和不同的化学药物的靶向治疗设计不同的纳米结构。可实现通过联合多种治疗模式有效地提高治疗效果,减少副作用,提高治疗效果。肿瘤部位精准治疗成为现今肿瘤治疗的研究热点以及难点。本文设计了一个基于磁性聚多巴胺纳米粒子诊疗平台(Magnetic polydopamine,MPDA)并在外层包裹上透明质酸(Hyaluronic acid,HA)和甲氨喋呤(Methotrexate,MTX)偶联物(HA-MTX)应用于靶向药物递送和化学光热联合治疗。在此纳米粒子中,HA-MTX能够应用于叶酸受体以及CD44受体,使其能够实现细胞双靶向,聚多巴胺层不仅可作为多功能载体载入抗肿瘤药物阿霉素(Doxorubicin,DOX),而且具有良好的光热转化效率,能够实现化学光热联合治疗,同时磁性核可以作为T2加权磁共振成像造影剂(MRI)和早期阶段磁靶向。因此,该纳米粒子能够同时达到诊断与治疗的效果。通过对合成的纳米粒子的粒径,zeta电位,光热转换效率等的表征,细胞摄取,细胞毒性的测定,以及体内成像效果,药物体内分布,体内毒性,抑瘤实验等的检测来评价所设计制备的磁性聚多巴胺纳米粒子。实验结果显示,通过化学共沉淀的方法,制备的磁性纳米粒子的粒径约为5 nm,通过测定其磁滞回归曲线,证明磁性纳米粒子具有良好的超顺磁性。而后制备的透明质酸甲氨蝶呤修饰的阿霉素磁性聚多巴胺纳米粒子也具有良好的超顺磁性,粒径为236.5 ±21.54 nm,zeta电位为-22.5±0.4 mV,具有良好的光热转换效率和良好热稳定性。化疗药物盐酸阿霉素可通过π-π堆叠或氢键作用力的方式载入聚多巴胺层,并且具有较高的载入量。构建的纳米粒子在酸性且激光照射条件下,药物释放量是中性无光照条件下的7倍。体外细胞实验结果也表明了透明质酸甲氨蝶呤修饰的磁性聚多巴胺纳米粒子对于HeLa细胞具有优越的靶向性。动物体内成像实验结果也表明了其对于荷瘤小鼠有良好的肿瘤靶向以及成像效果,说明其能够达到诊断治疗一体化。通过成像功能监测纳米粒子在肿瘤部位的富集情况,可在药物富集于肿瘤部位时给予激光照射,不仅能够促进药物在肿瘤部位的释放,而且具有光热治疗的效果。所以,该纳米粒子能够最终实现肿瘤的精准化治疗。综上所述,本论文制备的透明质酸甲氨蝶呤修饰的多功能阿霉素磁性聚多巴胺纳米粒子,可实现磁靶向以及细胞靶向多级靶向,热激发释药的作用,荧光成像和磁共振成像多模态成像,化疗药物治疗以及光热治疗的联合治疗。与传统的给药方式相比,极大提高了给药途径的靶向性,通过控制药物释放和多模式成像能力,在实现肿瘤精准治疗的诊断治疗一体化进程上向前迈出重要的一步,也为广大的该领域的研究者提供一定的参考意见。
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R73-36
【图文】：

过程图,自聚合,多巴胺,过程

一。（ＤＡ）是儿茶酚胺类神经递质，多巴胺溶液在碱性且有氧气存在的条件下能逡逑聚合成黑色的具有表面黏附性能的聚多巴胺（ＰＤＡ）薄层，其聚合过程如图逡逑所示，此自聚合过程能够发生在大量有机或者无机材料的表面。；ＰＤＡ上含有逡逑的芳香环，能够通过７Ｔ－７１堆叠或者氢键作用力装载化学药物如阿霉素逡逑ＯＸ），此外ＰＤＡ表面上还具有化学活性的儿茶酚和醌基团，能够进一步被逡逑，从而具有附加功能如增强血液循环或细胞靶向能力［３Ｑ，３１］。逡逑最近的研宄表明，黑色素颗粒像聚多巴胺（ＰＤＡ）能有效地将近红外光转换逡逑［３２’３３］，在体内光热治疗方面表现出极大优越性。而且它们具有优越的生物逡逑性，高半数致死剂量，在大鼠体内滞留期间不产生长期毒性。此外，它们的逡逑转换效率约为４０％，高于之前报道的光热治疗试剂。当被注射至体内后，它逡逑低激光功率，短时间辐照就能够有效地杀死肿瘤细胞并且不损害健康组织，逡逑作为有效的光热试剂［３４，３５］。逡逑＿逦0逡逑

荧光探针,成像技术,医学成像,医学

，，逡逑荧光探针在诊断治疗中的应用见图１．２所示。逡逑迄今为止，活体医学成像已经取得了巨大的成就。成像设备工程的发展和化逡逑学成像探针的发展促进了肿瘤病灶的定位和鉴别。几种成像诊断技术已应用于临逡逑床医学，可用于揭示潜在的疾病、评估预后和治疗，包括磁共振成像（ＭＲＩ），逡逑Ｘ线摄影，计算机体层摄影术（ＣＴ），正电子发射断层摄影术（ＰＥＴ），超声检查逡逑（ＵＳ）和光学成像。因为背景组织噪音，组织代谢，有限的分辨率和信号穿透能逡逑力，以及在体内较低的目标分析物，传统的成像技术缺乏特异性，灵敏度，迫切逡逑需要新的成像技术来解决这些问题［７２］。逡逑运用新型的纳米技术将化学治疗与体内医学成像相结合，既能够通过医学成逡逑像技术，对肿瘤部位进行诊断，同时也通过成像技术判断肿瘤部位的纳米粒子是逡逑否达到有效浓度，同时通过靶向输送能够对肿瘤部位进行化学治疗，增强肿瘤的逡逑治疗效果｜７３］。逡逑

核磁共振氢谱,过程

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