动态监测EGFR-TKI治疗过程中淋巴细胞亚群对预判EGFR突变肺癌患者EGFR-TKI疗效和耐药的价值研究

发布时间：2020-08-24 14:14

【摘要】：目的:通过对表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变型的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗前及治疗后外周血免疫细胞学相关指标的动态监测,探索EGFR-TKIs治疗精准疗效预测和早期耐药的免疫学标志物。方法:自2015年1月1日始前瞻性纳入一线EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者。入组患者在EGFR-TKI治疗前及治疗后每隔2个月,采集外周血样本10mL。采用流式细胞术检测外周血免疫淋巴细胞亚群,项目包括:淋巴细胞绝对计数、总T细胞绝对计数(CD3+)、T辅助细胞绝对计数(CD3+CD4+)、T抑制毒细胞绝对计数(CD3+CD8+)、总B细胞绝对计数(CD19+)、NK细胞绝对计数(CD16+CD56+),以及CD4+/CD8+(Th/Ts)的变化。患者入组标准:(1)首诊IV期或术后复发转移NSCLC患者,病理组织学诊断为肺腺癌;(2)肿瘤组织或细胞游离DNA(cfDNA)检测EGFR E19 del或E21 L858R突变。排除标准:(1)组织类型不详或混合其他非腺癌成分的肺癌患者;(2)伴有其他EGFR突变类型或非敏感突变类型;(3)既往接受过EGFR-TKI者。每2个月进行一次随访,根据RECIST1.1标准评价疗效,进展(PD)即为EGFR-TKI继发耐药。单因素和多因素分析免疫相关指标和其他临床病理学因素与EGFR-TKI首次耐药(即PFS)之间的相关性。治疗前后各检测变量的差异采用配对t检验,Kaplan-Meier法进行单因素生存分析,PFS比较采用Log-rank检验,利用ROC曲线,确定Cut off值,Cox多因素回归分析各变量对预后生存的影响。结果:截至2017年12月31日,共入组20例一线采用EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变晚期肺腺癌患者,中位无进展生存期(mPFS)12个月(95%CI:0.5-23.5)。其中14例完成治疗前和治疗后2个月的动态免疫细胞检测,mPFS 12个月(95%CI:4.1-20.0)。单因素分析显示,EGFR突变类型、治疗前CD3+绝对计数、治疗前后CD3+CD4+的变化(ΔCD3+CD4+)、治疗前CD16+CD56+绝对计数、治疗前CD3+CD8+绝对计数、治疗后CD3+CD8+绝对计数、治疗前PLT计数均与PFS相关(P0.05)。多因素分析显示,EGFR突变类型、治疗前CD3+绝对计数、治疗前后CD3+CD4+的变化(ΔCD3+CD4+)、治疗前CD16+CD56+绝对计数、治疗前CD3+CD8+绝对计数、治疗前PLT计数与患者PFS相关(HR值分别为0.143,0.809,0.879,1.051,1.15,0.872)。mPFS分别为,E19 del vs E21 L858R:18.3月vs 7月;治疗前CD3+绝对计数≥1080 vs1080:17.2月vs 6.4月;治疗前后CD3+CD4+的变化ΔCD3+CD4+≥78.66%vs78.66%:17.2月vs 8.1月;治疗前CD16+CD56+绝对计数≥211 vs211:18.3月vs 5.2月;治疗前CD3+CD8+绝对计数≥278 vs278:12月vs 3月;治疗前PLT计数≥210*10~9g/L vs210*10~9g/L:13.3月vs5.2月;P值均小于0.05。而治疗后CD3+绝对计数、治疗前后CD3+的变化ΔCD3+、治疗后CD3+CD8+绝对计数、治疗前淋巴细胞计数的变化与对NSCLC患者的EGFR-TKI早期耐药无显著影响。结论:治疗前CD3+绝对计数,治疗前后CD3+CD4+的变化ΔCD3+CD4+、治疗前CD16+CD56+绝对计数、治疗前CD3+CD8+绝对计数和治疗前PLT计数是EGFR-TKI继发耐药的独立预后因素。对EGFR敏感突变NSCLC患者增加这些免疫淋巴细胞亚群指标的动态检测可以更好的预测EGFR-TKI的疗效和早期耐药的出现。需要扩大样本进一步验证。
【学位授予单位】：中国医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R734.2
【图文】：

疗前和治疗后 2 个月的动态免疫细胞检测，中位年龄 56.5 岁，男性 8 人，女性6 人，mPFS 12 个月(95%CI: 4.1-20)（图 1，图 2）。本研究采用自身对照，比较治疗前、治疗 2 个月后的各检测指标，发现测定的总 T 细胞绝对计数（CD3+，P＝0.021）、T 辅助细胞绝对计数（CD3+CD4+，P＝0.048），P 均<0.05，在治疗前后分布差异有统计学意义（具体见表 1）。其他临床参数无统计学差异。表 1. EGFR-TKI 治疗前后外周淋巴细胞亚群比较CD3+（/ul） CD3+CD4+（/ul）CD3+CD8+（/ul）CD16+CD56+（/ul）CD19+（/ul） CD4+/CD8+（/ul）TKI 治疗前 1362.85 ±611.42670.31 ±237.50603.46 ±529.42371.62 ±411.48296.77 ±471.271.57±0.8TKI 治 疗 2个月后1719.85 ±493.97878.92 ±336.60766.08 ±430.52419.58 ±547.85219.83 ±346.591.33±0.5t 值 -2.742 -2.281 -2.004 -0.424 1.891 1.195P 值 0.021 0.048 0.082 0.684 0.082 0.323

疗前和治疗后 2 个月的动态免疫细胞检测，中位年龄 56.5 岁，男性 8 人，女性6 人，mPFS 12 个月(95%CI: 4.1-20)（图 1，图 2）。本研究采用自身对照，比较治疗前、治疗 2 个月后的各检测指标，发现测定的总 T 细胞绝对计数（CD3+，P＝0.021）、T 辅助细胞绝对计数（CD3+CD4+，P＝0.048），P 均<0.05，在治疗前后分布差异有统计学意义（具体见表 1）。其他临床参数无统计学差异。表 1. EGFR-TKI 治疗前后外周淋巴细胞亚群比较CD3+（/ul） CD3+CD4+（/ul）CD3+CD8+（/ul）CD16+CD56+（/ul）CD19+（/ul） CD4+/CD8+（/ul）TKI 治疗前 1362.85 ±611.42670.31 ±237.50603.46 ±529.42371.62 ±411.48296.77 ±471.271.57±0.8TKI 治 疗 2个月后1719.85 ±493.97878.92 ±336.60766.08 ±430.52419.58 ±547.85219.83 ±346.591.33±0.5t 值 -2.742 -2.281 -2.004 -0.424 1.891 1.195P 值 0.021 0.048 0.082 0.684 0.082 0.323

图 3.3.1 突变类型与 PFS 生存曲线 图 3.3.2 治疗前 CD3+与 PFS 生存曲线3.3.3 CD3+CD4+T 淋巴细胞绝对计数差值变化 CD3+CD4+≥78.66%时，其 PFS 较 CD3+CD4+<18.66%显著延长（17.2 月vs 8.1 月），P=0.007（图 3.3.3）。3.3.4 治疗前 CD16+CD56+T 淋巴细胞绝对计数当治疗前 CD16+CD56≥211 时，其 PFS 比 CD16+CD56+<211 显著延长（18.3月 vs 5.2 月），P=0.001（图 3.3.4）。E21 L858R: mPFS=7mo

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本文编号：2802562