SIRT1抑制miR-15b-5p转录的机制及其在结直肠癌转移中的作用
发布时间：2020-08-24 19:25
【摘要】：结直肠癌在全球恶性肿瘤的发病率位居第三位,同时也是死亡率排第四的恶性肿瘤。其发病情况有显著的地区性差异,高发区主要集中在北美等发达国家。但近几年随着经济的发展,人们的生活方式尤其是饮食结构的变化,全球结直肠癌的发病率呈逐年上升的趋势。结直肠癌的发病机制与环境、遗传和慢性炎症等多种因素有关,虽然在预防和治疗方面取得了显著成绩,但仍有约20%的结直肠癌患者在诊断之初就发现伴有转移。目前,结直肠癌复发和转移的诊断及预防仍是一个主要难题,新的生物标志物的发现成为迫切的需要。SIRT1(Sirtuin1)是一类NAD+依赖的Ⅲ型去乙酰化酶,对组蛋白和非组蛋白都能产生作用。SIRT1对衰老、细胞分化和氧化应激都有影响,另外SIRT1在肿瘤发生中起重要作用。最近的研究表明SIRT1在某些肿瘤中高表达,但它在肿瘤发生发展中的作用仍存在争议。SIRT1可能通过抑制p53等抑癌基因而成为肿瘤促进基因,SIRT1也可能通过抑制一些癌基因或癌症相关蛋白来起到抑制肿瘤的作用。我们的报道指出,SIRT1在体外和体内实验中通过抑制mi R-15b-5p的转录抑制结直肠癌的转移。其中的机制是:SIRT1通过去乙酰化AP-1蛋白,抑制其对mi R-15b-5p的转录激活;并且,mi R-15b-5p下游靶向抑制脂肪酸β氧化过程的限速酶ACOX1。SIRT1与ACOX1的表达在结直肠癌细胞和移植瘤组织中呈正相关,并且实验结果显示SIRT1过表达引起ACOX1表达升高,从而减弱了结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力。总之,我们的研究证明了SIRT1/mi R-15b-5p/ACOX1轴在结直肠癌转移中的作用,提出了一个治疗转移性结直肠癌的潜在靶点。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R735.34
【图文】：
SIRT1 抑制 miR-15-5p 转录的机制及其在结直肠癌转移中的作用 第一章第一章 引言结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤的第三位，死亡率居于第四位，如图 1[1]。中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心发表 2015 中国癌症统计数据显示我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居前 5 位，其中新发病例 37.6 万，死亡病例 19.1 万，已成为严重危害中国人健康的疾病[2]。结直肠癌的发病率在国内如北京、上海等大城市已经达到甚至超过西方发达国家[3]。结直肠癌已经成为影响人民身心健康的常见病、多发病，给社会与家庭造成沉重的经济负担。
一章 SIRT1 抑制 miR-15-5p 转录的机制及其在结直肠癌转移中的作得全面构建结直肠癌分子畸变图谱成为可能。因此寻找结直肠癌的早期诊断物和新的治疗靶点，具有重要的临床价值和社会效益。沉默信息调节因子 2 相关酶 1（silent mating type information regulatiomolog-1,SIRT1）是一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的第三类去乙酰[5]。SIRT1 是 Sir2 在哺乳动物中的同源性类似物，它在各种生物学过程中扮同的角色，如细胞凋亡，细胞生长，能量代谢，分化和肿瘤形成等，如图 2[6-8其在肿瘤发生发展的进程中作用尚存争议，成为近年来研究的热点。
产物 pri-miNRNA，然后在 Drosha 和 DGCR8 酶的作用下，剪结构的 pre-miRNA，后者通过 exportin-5 从胞核运转到胞质中，下被剪切为双链互补的 RNA，双链随后解开，一条成为成一条则被降解，成熟 miRNA 整合到 miRISC（miRNA 诱导沉默物学作用[18]。miRNA 发挥作用需要与靶基因的 3’端非编码区（全匹配的结合可使靶基因 mRNA 降解，而不完全匹配的结合则翻译受到抑制，如图 3[19]。miRNA 在肿瘤细胞的分化，增殖，发挥重要的作用[20]。然而，SIRT1 调控 miRNA 的转录及其相转移中的作用尚未明确。的研究中。我们发现 SIRT1 能够通过去乙酰化酶作用抑制 miR而上调了结直肠癌细胞中 ACOX1 的水平，从而抑制结直肠癌的的数据提供了一种新颖的联系——SIRT1 依赖的 miR-15b-5p 转结直肠癌转移提供了新的靶点。
本文编号：2802743
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R735.34
【图文】：
SIRT1 抑制 miR-15-5p 转录的机制及其在结直肠癌转移中的作用 第一章第一章 引言结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤的第三位，死亡率居于第四位，如图 1[1]。中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心发表 2015 中国癌症统计数据显示我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居前 5 位，其中新发病例 37.6 万，死亡病例 19.1 万，已成为严重危害中国人健康的疾病[2]。结直肠癌的发病率在国内如北京、上海等大城市已经达到甚至超过西方发达国家[3]。结直肠癌已经成为影响人民身心健康的常见病、多发病，给社会与家庭造成沉重的经济负担。
一章 SIRT1 抑制 miR-15-5p 转录的机制及其在结直肠癌转移中的作得全面构建结直肠癌分子畸变图谱成为可能。因此寻找结直肠癌的早期诊断物和新的治疗靶点，具有重要的临床价值和社会效益。沉默信息调节因子 2 相关酶 1（silent mating type information regulatiomolog-1,SIRT1）是一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的第三类去乙酰[5]。SIRT1 是 Sir2 在哺乳动物中的同源性类似物，它在各种生物学过程中扮同的角色，如细胞凋亡，细胞生长，能量代谢，分化和肿瘤形成等，如图 2[6-8其在肿瘤发生发展的进程中作用尚存争议，成为近年来研究的热点。
产物 pri-miNRNA，然后在 Drosha 和 DGCR8 酶的作用下，剪结构的 pre-miRNA，后者通过 exportin-5 从胞核运转到胞质中，下被剪切为双链互补的 RNA，双链随后解开，一条成为成一条则被降解，成熟 miRNA 整合到 miRISC（miRNA 诱导沉默物学作用[18]。miRNA 发挥作用需要与靶基因的 3’端非编码区（全匹配的结合可使靶基因 mRNA 降解，而不完全匹配的结合则翻译受到抑制，如图 3[19]。miRNA 在肿瘤细胞的分化，增殖，发挥重要的作用[20]。然而，SIRT1 调控 miRNA 的转录及其相转移中的作用尚未明确。的研究中。我们发现 SIRT1 能够通过去乙酰化酶作用抑制 miR而上调了结直肠癌细胞中 ACOX1 的水平，从而抑制结直肠癌的的数据提供了一种新颖的联系——SIRT1 依赖的 miR-15b-5p 转结直肠癌转移提供了新的靶点。
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 陈万青;张思维;曾红梅;郑荣寿;邹小农;赵平;吴良有;李光琳;赫捷;;中国2010年恶性肿瘤发病与死亡[J];中国肿瘤;2014年01期
本文编号：2802743
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