胃癌XELOX、肺癌GP化疗对肠道微生物的影响及口服地衣芽孢杆菌干预的研究

发布时间：2020-09-07 13:31

　　 背景及目的：肿瘤化疗胃肠道反应为一种主要的毒副作用,在临床上可表现为恶心、呕吐、腹痛及腹泻等一系列症状。近期的研究提示有的化疗药物相关肠道毒副反应与肠道菌群及其代谢产物改变密切相关。目前,针对胃癌、肺癌的化疗对肠道微生物的影响尚未见详细报道,地衣芽孢杆菌对肿瘤化疗期间肠道菌群是否具有保护作用缺乏研究。本课题研究胃癌、肺癌化疗对肠道菌群的影响,以及益生菌制剂地衣芽孢杆菌胶囊(整肠生)在胃癌、肺癌化疗过程中对肠道菌群的作用。方法：选取行胃癌术后辅助化疗以及无法手术治疗的非小细胞肺癌患者各20例。随后将胃癌及化疗患者肺癌化疗患者随机等分为两组,其中整肠生组在化疗期间全程服用整肠生(地衣芽孢杆菌活菌胶囊),对照组仅给予化疗常规用药。于化疗开始前留取粪便标本,此后在化疗期间每隔5日、连续留取患者粪便标本。使用PCR法提取粪便标本的DNA,随后采用高通量测序的方法检测16SrDNA的V4和V5高变区。首先动态观察各组患者化疗期间肠道菌群结构的变化,随后分胃癌部分和肺癌部分、分别对比整肠生组和对照组之间不同时间点上肠道微生物结构变化的差异。统计软件使用SPSS 19.0.两组间均数的比较使用Student-t方法,多组间的比较采用单因素方差分析(ANOVA)或Post-hoc Tukey检验,随后再将多个组之间均数的差异使用Post-hoc Tukey检验或Post-hoc Conover-Inman法的方法进行两两比较。检验水准取0.05,当P值0.05时即认为结果具有统计学意义。结果：按照研究制定的入组标准,共有20名胃癌术后辅助化疗患者以及20名肺癌化疗患者入选本项研究。20名胃癌患者及20名肺癌患者分别随机为益生菌组及对照组。两组的各项基线资料无统计学差异。两种肿瘤的整肠生组化疗相关腹泻的发生率显著低于对照组(20% vs 45%,P0.05)。胃癌及肺癌患者在化疗的初始阶段(即给药后第5日)肠道菌群的多样性明显下降,化疗第10日后菌群多样性有所回升,直至化疗末期逐渐恢复至化疗前的水平,化疗期间全程服用整肠生可加速患者肠道菌群多样性的恢复。整肠生组患者的肠道菌群厚壁菌门丰度显著高于对照组,而对照组的拟杆菌门丰度要显著高于益生菌干预组。在肠道菌群总数及多样性下降最为明显的化疗初始期(化疗第5日),整肠生组的Prausnitzii菌属、粪杆菌属Faecalibacterium、瘤胃球菌属Ruminococcus以及布氏瘤胃球菌bromii等菌属等菌的丰度显著升高,而克雷伯杆菌Klebsiella.大肠杆菌Escherichia coli,肠球菌Enterobacteriaceae,变形杆菌Proteobacteria以及Gamma变形杆菌Gammaproteobacteria等菌的丰度则显著低于对照组。结论：1.胃癌XELOX、肺癌GP化疗期间给予益生菌制剂地衣芽孢杆菌口服可显著降低腹泻症状的发生率；2.化疗期间,给药后第5日肠道菌群多样性下降最为明显,给予益生菌制剂地衣芽孢杆菌口服可加速肠道菌群多样性的恢复；3.给予地衣芽孢杆菌口服可在化疗第5日显著改变肠道菌群的构成。
【学位单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2016
【中图分类】：R735.2;R734.2
【部分图文】：

两个样品间数Ｐ－多样性的数值越低，他们之间在物种构成比则越为类逡逑，反之亦然。本部分运算同样使用ＱＩＩＭＥ软件完成，结果使用主坐标分析命令逡逑图展示（具体运算方法及公式见产品使用说明书）逡逑（４）生物信息学分析流程及结果表达逡逑

图２．１．粪便样品的ＤＮＡ提取结果（部分展示）逡逑２．高通量测序初步结果逡逑（１）测序数据处理逡逑使用Ｉｌｌｕｍｉｎａ邋Ｈｉｓｅｑ高通量测序平台所测得的初始数据（Ｒａｗ邋Ｄａｔａ）控制后所计算出的平均末端配对数（ＲａｗＰ巧：２７９５４１；邋Ｃｏｍｂｉｎｅｄｎｕｍ为２ＱｕａＫｆｉｅｄ邋为邋２３５６４９；邋Ｎｏｃｈｉｍｅ邋为邋２１２４９６；邋Ｂａｓｅ邋（ｎｔ）邋５７８９６３；平均测（ＡｖｇNｅｎ）：２５４；邋Ｑ２０和Ｑ３０值分别为９８．６和９３．３；ＧＣ碱基所占的示Ｃｌｅａｎ邋Ｔａｇｓ中的中ＧＣ碱基的含量）为５３．４％。逡逑）稀释度曲线及Ｒａｎｋ邋Ａｂｕｎｄａｎｃｅ曲线逡逑

如图所示，随着物种组成丰富称度的增加，曲线越平坦。当样品中相逡逑对丰度在１０？＂时，曲线的走势趋于水平。不同样本在不同的ＯＴＵｓ丰度达到平台逡逑期（图２．３）。逡逑§１逦ｒ＾—邋Ｈ逡逑＇？逦００？逦０Ｐ１９逡逑ＯＱ。ＱＰ３，逡逑００４逦０Ｐ２２逡逑0０？逦？邋Ｖ２Ａ逡逑ｏＯｌＣ邋ｏｒａ邋４逡逑Ｗ，邋？邋ＯＰＪ，逡逑－ｏｎ＊邋０ｆ＞？？逡逑００９逦？邋ａｎ．７逡逑—逦－？邋0ｉ邋１逡逑８￣逦０，３邋＊邋ａｎ？逡逑■逦．邋？邋■逦々邋Ｑｌ邋Ｓ逦ＯＰ９１逡逑＊逦ａ逦ｏｉ４逦？邋ｏｐｓｓ逡逑２＂．？？一：逦？邋ａ＂逦ＱＰ３，逡逑．？冰私Ｉ；：：以！逦？邋Ｓ；；邋？其；逡逑菱逦－公；逦＼逦，岩邋＊邋洁，逡逑｜｜逦播？邋＾＂１品古：勊逡逑Ｉ邋冷！：Ｈ逡逑＊８夏．逦ｉｉ皆逦＊邋器ｒ；；；逡逑着ｉ逦０逦多邋Ｃ逦ＯＰＯ邋一逡逑Ｓ逦－？邋ＯＨ３？逦ＦＺ３逡逑？逦ＯＰ０９邋？邋ｎ．＊逡逑Ｓｒ逦＜■／＂逦？邋ＯＦ％２邋ＰＺＡ逡逑Ｕ逦ｇｍ．逦ｏｎｊ邋＊邋ｎｓ逡逑ｇｇ：逦Ａ邋ｗ＿４逦ｎ７逡逑５Ｖ逦ＯＦ１５邋Ｐ９４逡逑Ｉ雪逦＾—逡逑０逦１００００逦２００００逦３００００逦４００００逦５００００逦６００００逡逑Ｓｅｑｕ色ｎｃｅｓ邋Ｎｕｍｂｅｒ逡逑图２．２稀释曲线逡逑（横坐标代表随机生成的序列数，纵坐标代表ｏｂｓｅｒｖｅｄ邋ｓｐｅｃｉｅｓ邋ｎｕｍｂｅｒ）逡逑３３逡逑

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本文编号：2813404