胆汁酸膜受体TGR5在非小细胞肺癌发病中的作用和临床意义

发布时间：2020-10-25 06:18

　　 研究目的探讨胆汁酸膜受体(G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1,GPBAR1,TGR5)在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)中的表达、作用机制及其临床意义。研究方法1.利用免疫组化法检测160例NSCLC及相应癌旁肺组织中TGR5的表达,分析TGR5表达与NSCLC患者临床病理特征及预后的关系。2.采用基因干扰或过表达等手段,从体内、体外多个层面,考察TGR5对NSCLC细胞增殖、周期、凋亡、迁移和侵袭以及肿瘤生长的影响,利用Western blot技术检测TGR5对细胞周期蛋白、运动分子及基质降解酶的作用,明确TGR5调控NSCLC增殖和转移的分子机制。3.探讨TGR5对Janus激酶2/信号转导与转录激活因子3(Janus kinase2/Signal transducer and activator of transcription 3,JAK2/STAT3)信号通路的影响;采用荧光素酶(Luciferase)报告基因实验检测TGR5对STAT3的转录调控作用;考察JAK2/STAT3通路对TGR5诱导的NSCLC细胞增殖、运动及肿瘤生长的影响,探讨JAK2抑制剂在TGR5高表达肿瘤中的应用。利用免疫组化法检测同一NSCLC组织中磷酸化STAT3(p-STAT3~(Tyr705))的表达情况,分析TGR5与p-STAT3~(Tyr705)表达的相关性,并进行预后生存分析。4.采用ELISA法检测NSCLC患者及健康人中的血清胆汁酸水平,分析NSCLC中胆汁酸水平与TGR5表达的相关性,并进一步通过体外实验明确胆汁酸对NSCLC细胞相关表型的影响。研究结果1.免疫组化结果显示,与癌旁组织相比,TGR5在NSCLC癌组织中表达显著升高(P0.001)。TGR5高表达者临床分期较晚,肿瘤直径较大(P0.05)。TGR5高表达是NSCLC患者预后不良的独立预测指标(Hazard ratio[HR]=1.967,95%CI=1.203-3.214;P=0.007)。2.TGR5可通过上调细胞周期蛋白分子的表达如cyclin D1,cyclin E1,p-Rb,c-Myc,CDK4/6等,促进NSCLC细胞增殖;敲低TGR5引起NSCLC细胞G1期阻滞,而不影响细胞凋亡。体内实验进一步证实TGR5促进裸小鼠移植瘤生长。此外,TGR5可通过调控基质降解酶MMP2、MMP9、RhoA和ROCK1的表达而促进NSCLC细胞迁移和侵袭能力。3.Western blot结果显示TGR5促进JAK2和STAT3的磷酸化水平,并可上调STAT3的转录活性。此外,JAK2/STAT3通路的活化介导了TGR5高表达促进的NSCLC细胞增殖、运动,且JAK2抑制剂明显逆转TGR5高表达诱导的肿瘤体内生长。在NSCLC组织样本中,TGR5与p-STAT3~(Tyr705)表达呈明显正相关,两者同时高表达的NSCLC患者预后最差。4.NSCLC患者血清中的胆汁酸水平如DCA,CDCA和UDCA明显比健康人高;且胆汁酸水平与TGR5表达呈正相关。体外实验显示DCA可通过活化TGR5促进NSCLC细胞运动。研究结论1.本研究首次发现TGR5在NSCLC患者癌组织中表达升高,TGR5高表达是NSCLC患者预后不良的独立预测指标;2.TGR5通过活化JAK2/STAT3信号通路促进NSCLC细胞体外增殖、运动和体内肿瘤生长;3.NSCLC患者血清中胆汁酸水平较高,且与TGR5表达呈正相关;胆汁酸通过活化TGR5促进NSCLC细胞迁移和侵袭。本研究首次在国内外揭示了TGR5在NSCLC发生发展中的生物学作用,因此,TGR5有望成为判断NSCLC预后和治疗的新靶标。
【学位单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R734.2
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
中英文缩略词表
绪论
第一章 TGR5在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义探讨
    1.1 引言
    1.2 材料与方法
    1.3 结果
    1.4 讨论
    小结
第二章 TGR5 对非小细胞肺癌增殖、周期、迁移等生物学行为的影响
    2.1 引言
    2.2 材料与方法
    2.3 结果
    2.4 讨论
    小结
第三章 TGR5 活化JAK2/STAT3 通路促进非小细胞肺癌细胞增殖、运动和肿瘤生长
    3.1 引言
    3.2 材料与方法
    3.3 结果
    3.4 讨论
    小结
第四章 胆汁酸通过TGR5 受体发挥促癌作用
    4.1 引言
    4.2 材料与方法
    4.3 结果
    4.4 讨论
    小结
全文总结及下一步研究方向
    结论
    下一步研究方向
参考文献
致谢
学术论文和科研成果目录
    期刊论文
    会议论文

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 刘海燕;;贝伐珠单抗联合阿法替尼治疗非小细胞肺癌的临床观察[J];中国医药指南;2019年25期

2 刘云安;;驱动基因阴性老年晚期非小细胞肺癌的临床特点及其治疗概述[J];世界最新医学信息文摘;2019年76期

3 丁洁;;培美曲塞与紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性分析[J];海峡药学;2019年10期

4 李靖;虞亦鸣;;安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展[J];现代实用医学;2019年10期

5 任丽影;张宝峰;王梦竹;;淋巴细胞亚群对晚期非小细胞肺癌患者化疗效果及远期生存的影响分析[J];全科口腔医学电子杂志;2019年33期

6 唐浩程;文占涛;刘士召;;非小细胞肺癌症状及治疗方案[J];全科口腔医学电子杂志;2019年34期

7 宋庆;张春盈;冯艳亮;;晚期非小细胞肺癌化疗期经扶正解毒汤治疗的疗效及对肺功能、免疫功能的影响[J];淮海医药;2019年06期

8 王文;吴仕平;谭鑫宇;张欢;王怡鑫;程祝忠;;克唑替尼治疗非小细胞肺癌致严重药品不良反应影响因素分析[J];中国药业;2019年23期

9 徐娟;;分析贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性[J];中国实用医药;2019年34期

10 王忠亮;;清金益气汤加减治疗晚期非小细胞肺癌气阴两虚型的效果[J];数理医药学杂志;2019年12期

相关博士学位论文 前10条

1 王东昌;氢气对非小细胞肺癌进展的抑制作用及其机制探究[D];河北医科大学;2019年

2 吴叶丹;PolyI:C复合物在体内外对非小细胞肺癌的抗肿瘤作用及其机制[D];延边大学;2019年

3 王晟广;Pinx1在肺癌中的表达和功能机制研究[D];天津医科大学;2018年

4 熊园平;NAP1高表达促进非小细胞肺癌侵袭转移机制研究[D];南昌大学;2019年

5 罗丹;miR-362在非小细胞肺癌转移中的作用及分子机制[D];北京交通大学;2019年

6 周潇殊;阿帕替尼对非小细胞肺癌氨基酸代谢及免疫微环境的影响及机制研究[D];华中科技大学;2019年

7 程竹君;基于多组学数据的潜在治疗靶点及其候选药物的发现[D];南昌大学;2019年

8 王梅芳;OCCLUDIN对非小细胞肺癌SPC-A1细胞增殖、凋亡和侵袭迁移的影响及其作用机制研究[D];武汉大学;2018年

9 黄川锋;miR-326对非小细胞肺癌增殖、侵袭和凋亡的影响及其调控CCND1信号通路的研究[D];武汉大学;2018年

10 刘雪青;胆汁酸膜受体TGR5在非小细胞肺癌发病中的作用和临床意义[D];上海交通大学;2018年

相关硕士学位论文 前10条

1 唐末;中药联合EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[D];重庆医科大学;2019年

2 刘小蚁;外周血NLR和PLR预测中晚期非小细胞肺癌化疗后进展的应用[D];重庆医科大学;2019年

3 张欣欣;SPINK1作为潜在的非小细胞肺癌生物标志物的鉴定及作用机制初探[D];重庆医科大学;2019年

4 申庆鹏;HuR介导的青蒿素及其衍生物抗非小细胞肺癌的机制研究[D];山东中医药大学;2018年

5 梅晓;非小细胞肺癌脑转移的治疗进展[D];重庆医科大学;2019年

6 何纤;TMEM100在非小细胞肺癌中的作用及机制研究[D];重庆医科大学;2019年

7 石珊珊;钠钙交换蛋白1在非小细胞肺癌发生发展中的作用研究[D];河北医科大学;2019年

8 裴梦淼;非小细胞肺癌中B7-H3和CTLA-4的表达及临床意义[D];河北医科大学;2019年

9 张晓;驱动基因突变对晚期非小细胞肺癌免疫治疗的影响[D];河北医科大学;2019年

10 侯冉;128例晚期转移性非小细胞肺癌诊治分析[D];河北医科大学;2019年

本文编号：2855588