PRDX2靶向调控LT-TICs对结肠癌致瘤、转移及耐药的影响及机制研究

发布时间：2020-11-09 13:41

　　 目的:在结肠癌上分选及鉴定一类长期肿瘤起源细胞(LT-TICs),并探讨PRDX2靶向调控LT-TICs对结肠癌致瘤、转移及耐药的影响及相关机制。方法:1.在基于肿瘤干细胞的分选鉴定原理的基础上结合LT-TICs的两个关键表型((1)在连续异种移植动物模型中维持肿瘤的形成;(2)在体内驱动肿瘤的转移),通过连续致瘤试验、体外侵袭迁移试验、体内转移试验及耐药试验等试验分选及鉴定一群富集LT-TICs的细胞亚群。2.免疫组化检测CD133(+)CD44(+)与CD133(-)CD44(-)结肠癌组织上PRDX2的表达;qRT-PCR检测癌旁组织与癌组织上CD133、CD44、PRDX2的mRNA水平,并分析PRDX2与CD133、CD44在转录水平上的相关性;免疫荧光检测成球的CD133~+CD44~+细胞与粘附的CD133~-CD44~-细胞上的PRDX2表达情况;干细胞特性相关功能试验验证PRDX2与CD133~+CD44~+细胞的功能相关性。3.免疫组化检测癌旁组织、无转移的结肠癌组织及肝转移的结肠癌组织中PRDX2的表达情况,并检测结肠癌侵袭区域PRDX2的表达情况;体外及体内转移相关试验检测PRDX2靶向调控CD133~+CD44~+细胞对其转移表型的影响;机制上通过West blotting检测EMT、WNT通路上相关蛋白的表达情况。4.流式凋亡试验检测在CD133~+CD44~+细胞上下调PRDX2的表达对细胞耐药的影响;机制上通过DCFH-DA检测细胞内ROS水平及通过碱性彗星试验检测细胞内DNA损伤情况。结果:1.CD133~+CD44~+细胞在功能上具有LT-TICs的连续致瘤潜能。2.CD133~+CD44~+细胞在功能上再现LT-TICs驱动肿瘤转移的潜能。3.CD133~+CD44~+细胞对5-Fu及奥沙利铂耐药。4.PRDX2与CD133~+CD44~+细胞之间存在显著的相关性。5.在CD133~+CD44~+细胞上沉默PRDX2的表达抑制了肿瘤成瘤效率及成瘤速度。6.PRDX2在肝转移患者结肠癌组织上表达上调;在CD133~+CD44~+细胞上沉默PRDX2的表达显著降低了CD133~+CD44~+细胞驱动肝脏转移能力;机制上涉及Wnt/β-catenin信号通路和EMT过程。7.更重要的是,在CD133~+CD44~+细胞中下调PRDX2的表达使细胞产生更多的ROS,从而导致CD133~+CD44~+细胞对氧化应激和化疗更为敏感。结论:CD133~+CD44~+细胞富集LT-TICs,可以作为LT-TICs的一类典型代表的细胞亚群。PRDX2可靶向调控LT-TICs的致瘤、转移及耐药,对治疗结肠癌具有重要临床意义。
【学位单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R735.35
【文章目录】：
英汉缩略语名词对照
中文摘要
英文摘要
前言
    参考文献
第一部分 结肠癌长期肿瘤起源细胞的分选与鉴定
    引言
    1 材料
    2 方法
    3 结果
    4 讨论
    参考文献
第二部分 PRDX2靶向调LT-TICs对结肠癌致瘤、转移及耐药的影响及机制
    引言
    1 材料
    2 方法
    3 结果
    4 讨论
    参考文献
全文总结
文献综述
    参考文献
致谢
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本文编号：2876514