慢性淋巴细胞白血病骨髓造血障碍及其机制的实验研究

发布时间：2020-11-23 18:23

　　 免疫功能障碍是慢性淋巴细胞白血病患者(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)的主要临床特征。免疫功能障碍可发生于疾病早期阶段,即使患者并无疾病进展。免疫功能的障碍伴随疾病的临床进展进一步加重。CLL的免疫系统障碍与其严重的反复发作的感染和继发性恶性肿瘤密切相关。CLL患者极易感染,严重感染常为致死原因。到目前为止,对导致这一严重并发症的免疫调控机制还不甚了解,在临床实践中很难纠正CLL患者的免疫异常状态。本研究通过流式细胞分析,集落形成单位(Colony-Forming Unit,CFU)检测实验,及各系造血干/祖细胞调控造血分化的转录因子的表达情况,系统地分析处于各系各阶段的造血干/祖细胞的数量、质量和功能。发现CLL患者骨髓造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC),多能祖细胞(Multipotent progenitor,MPP),共同髓系祖细胞(Common myeloid progenitor,CMP),髓系-红系祖细胞(Myelo-erythroid progenitor,MEP),单核细胞和自然杀伤细胞在骨髓细胞中的比例均显著降低。此外,CLL患者骨髓中的单核细胞和自然杀伤细胞的降低与其外周血中单核细胞和自然杀伤细胞的降低程度紧密相关。同时发现CLL患者骨髓造血干/祖细胞的功能降低。为了探讨导致CLL患者骨髓造血干/祖细胞分化和功能障碍的分子生物学机制,我们检测了CLL患者造血干/祖细胞内转录调节因子的表达水平,结果发现参与调控HSC增值和分化的重要转录因子低氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor1-alpha,HIF-1α),PU.1和GATA-2的表达水平失衡。本研究还发现CLL的肿瘤B细胞分泌的肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)进一步刺激的正常造血干/祖细胞内的PU.1和GATA-2表达水平迅速升高。综上所述,本研究通过全面评估未治CLL患者的骨髓中的造血干/祖细胞组群的数量及其功能发现CLL患者的骨髓中存在严重的造血异常。同时通过分析调控CLL患者骨髓造血干/祖细胞分化的重要的转录因子表达水平的变化,探讨导致CLL患者骨髓造血障碍和免疫缺陷发生的分子学机制。旨在研究导致CLL患者固有免疫系统功能缺陷,发生严重感染和第二恶性肿瘤的免疫功能障碍的机制。
【学位单位】：中国医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R733.72
【部分图文】：

CLP 分化成淋巴细胞（B 细胞，T 细胞和 NK 细胞）。CMP 分化为两个亚群，髓系红系祖细胞(Myelo-erythroid progenitor, MEP)和粒单核系祖细胞(Granulocyte-monocyte progenitor, GMP)。MEP 进一步分化成巨核细胞和红系细胞。GMP 分化成单核细胞和粒细胞系。CLL 的疾病进展以及细胞毒性化疗药物的使用均可以导致 CLL 患者外周血中的免疫抑制现象。维持，加强免疫系统的器官是骨髓。骨髓是产生所有外周血细胞和免疫细胞的来源，CLL 患者常见肿瘤 B 细胞在骨髓中的浸润。然而，对于供应外周血免疫细胞的骨髓中的造血干祖细胞对 CLL 免疫功能减退的影响，尤其是针对未治CLL患者（本文中由此处以后提到的“CLL患者”均指代未治CLL患者）的研究报道很少，具体机制知之甚少。此外，关于治疗后肿瘤负荷得到缓解的 CLL 患者其造血功能能否恢复至今不明。到目前为止，仅有的有关 CLL 患者骨髓中的 CD34+造血干/祖细胞的比例的研究结果并不一致。本研究旨在对 CLL 患者的骨髓造血干/祖细胞的数量，质量，功能和造血障碍的机理进行系统的研究，以便更好地指导 CLL 患者的临床治疗。

流式细胞术鉴定造血干祖细胞，造血干细胞，多能祖细胞，共同淋系祖细胞和共同髓系祖细胞的设门方法

流式细胞术鉴定单核细胞祖细胞，髓系-红系祖细胞和自然杀伤细胞祖细胞的设门方法
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本文编号：2894790