调控抗酶蛋白程序性核糖体移码表达效率的抗结直肠癌机制研究
发布时间：2020-12-05 19:07
一、研究背景及目的世界范围内,结肠直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是最常见的癌症类型之一和主要的死亡原因。发病率分别位于是男性肿瘤的第三位和女性肿瘤第二位,治疗晚期结直肠癌的主要方法一直是奥沙利铂或伊立替康联合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）的化疗方法,然而5-FU杀伤肿瘤细胞的代谢机制仍不清楚,目前已知细胞内多胺类物质代谢的异常是导致结直肠组织细胞癌变的一个重要因素。研究发现,肿瘤细胞内多胺水平明显高于正常细胞,持续高水平的多胺与细胞增殖、凋亡下降、肿瘤侵袭和转移相关基因的表达上调有关。同时,降低细胞内多胺水平可以提高放疗效果,提高正常细胞抗氧化的耐受性。因此,抑制多胺生物合成是一种非常有潜力的肿瘤治疗策略。细胞内存在一个以多胺、鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase,ODC）和鸟氨酸脱羧酶抗酶蛋白（ornithine decarboxylase antizyme,OAZ）三者相互影响相互拮抗的环形调控模式,其目的是使细胞内的多胺浓度维持在一个稳定的水平,从而保证细胞正常的生长分化。足量的多胺同时也是肿瘤细胞快速生长的必...
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校
【文章页数】：108 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
结直肠癌的发生与生长很大程度上依赖于细胞内多胺
多胺合成的最关键的限速酶是鸟氨酸脱羧酶 ODC，它催化鸟氨酸向腐胺转化。随后次转换成亚精胺和精胺。细胞内多胺水平是通过合成、分解代谢与摄取、排出严格调在合成环节中鸟氨酸脱羧酶抗酶蛋白 OAZ 对 ODC 起到负向调控作用起着最关键的 与 ODC 结合后将其靶向到 26S 蛋白酶体，使其降解。同时，OAZ 还可通过抑制细和增加多胺排除负向调控细胞内多胺水平。因此，增加 OAZ 表达水平成为负向调控个重要靶点。目前研究已经阐明，细胞内多胺类物质代谢的异常是导致结直肠组织细胞重要因素。多胺类物质异常升高几乎在结直肠癌发生过程的所有步骤中都作用。因此，组织内多胺类物质水平和 ODC 活性被认为是结直肠组织异异性的肿瘤标志物之一。在结直肠癌组织中，多胺类物质的含量及其在生个重要的酶，即鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）和 S-腺苷羧酶（S-adenosylmethionine decarboxylase，SAMDC）的活性，都比正常组织增加 3-4 倍以上。不仅多胺类物质在癌组织中的合成明显增强，而且胺类物质的摄取也显著增加[46]。癌变过程中多胺的浓度和ODC活性伴随增
+1 程序性核糖体移码表达的示意图。当核糖体沿着 mRNA 翻译到终止况下，翻译即终止，其蛋白长度为 68 氨基酸，不具备 OAZ 的酶的活性些特殊情况下，如细胞内多胺升高等，核糖体翻译到 UGA 时，没有终一个核苷酸，从而越过终止密码子，继续沿着第二个读框翻译，从而表AZ，具有抗酶活性和相应的生物学功能。筛选可上调 OAZ 移码效率的药物，降低细胞内结肠癌细胞的生长通过构建 OAZ1 程序性移码相关基因的双荧光素酶报告基因融物包括拉米夫定（Lamivudine，3TC），6-巯基嘌呤（6-mercap阿糖胞苷（Ara-C，Cytarabine），利巴韦林（Ribavirin，RBV），发现通过上调抗酶蛋白程序性核糖体移码表达效率，可以抑低细胞内多胺水平，最终实现了抑制结直肠癌细胞的增生的抗
【参考文献】：
期刊论文
[1]Probiotics against neoplastic transformation of gastric mucosa:Effects on cell proliferation and polyamine metabolism[J]. Francesco Russo,Michele Linsalata,Antonella Orlando. World Journal of Gastroenterology. 2014(37)
[2]中国2000年及2005年恶性肿瘤发病死亡的估计与预测[J]. 杨玲,李连弟,陈育德,D.M.Parkin. 中国卫生统计. 2005(04)
本文编号：2899938
【文章来源】：中国人民解放军海军军医大学上海市 211工程院校
【文章页数】：108 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
结直肠癌的发生与生长很大程度上依赖于细胞内多胺
多胺合成的最关键的限速酶是鸟氨酸脱羧酶 ODC，它催化鸟氨酸向腐胺转化。随后次转换成亚精胺和精胺。细胞内多胺水平是通过合成、分解代谢与摄取、排出严格调在合成环节中鸟氨酸脱羧酶抗酶蛋白 OAZ 对 ODC 起到负向调控作用起着最关键的 与 ODC 结合后将其靶向到 26S 蛋白酶体，使其降解。同时，OAZ 还可通过抑制细和增加多胺排除负向调控细胞内多胺水平。因此，增加 OAZ 表达水平成为负向调控个重要靶点。目前研究已经阐明，细胞内多胺类物质代谢的异常是导致结直肠组织细胞重要因素。多胺类物质异常升高几乎在结直肠癌发生过程的所有步骤中都作用。因此，组织内多胺类物质水平和 ODC 活性被认为是结直肠组织异异性的肿瘤标志物之一。在结直肠癌组织中，多胺类物质的含量及其在生个重要的酶，即鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）和 S-腺苷羧酶（S-adenosylmethionine decarboxylase，SAMDC）的活性，都比正常组织增加 3-4 倍以上。不仅多胺类物质在癌组织中的合成明显增强，而且胺类物质的摄取也显著增加[46]。癌变过程中多胺的浓度和ODC活性伴随增
+1 程序性核糖体移码表达的示意图。当核糖体沿着 mRNA 翻译到终止况下，翻译即终止，其蛋白长度为 68 氨基酸，不具备 OAZ 的酶的活性些特殊情况下，如细胞内多胺升高等，核糖体翻译到 UGA 时，没有终一个核苷酸，从而越过终止密码子，继续沿着第二个读框翻译，从而表AZ，具有抗酶活性和相应的生物学功能。筛选可上调 OAZ 移码效率的药物，降低细胞内结肠癌细胞的生长通过构建 OAZ1 程序性移码相关基因的双荧光素酶报告基因融物包括拉米夫定（Lamivudine，3TC），6-巯基嘌呤（6-mercap阿糖胞苷（Ara-C，Cytarabine），利巴韦林（Ribavirin，RBV），发现通过上调抗酶蛋白程序性核糖体移码表达效率，可以抑低细胞内多胺水平，最终实现了抑制结直肠癌细胞的增生的抗
【参考文献】：
期刊论文
[1]Probiotics against neoplastic transformation of gastric mucosa:Effects on cell proliferation and polyamine metabolism[J]. Francesco Russo,Michele Linsalata,Antonella Orlando. World Journal of Gastroenterology. 2014(37)
[2]中国2000年及2005年恶性肿瘤发病死亡的估计与预测[J]. 杨玲,李连弟,陈育德,D.M.Parkin. 中国卫生统计. 2005(04)
本文编号：2899938
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