抗前列腺癌中药方的统计筛选及AR拮抗剂的构效关系研究

发布时间：2021-02-23 08:38

　　前列腺癌（PCa）是发生在男性前列腺上的一种上皮肿瘤,是导致男性肿瘤死亡的第二大原因,仅次于位于第一位的肺癌。2018年,全球有1276106例前列腺癌新增病例,358989例死亡病例。发病率的高低受地理、种族、年龄、饮食等因素的影响,欧美地区发病率普遍高于亚洲地区,调查显示年龄超过65岁的老人更容易发病。随着我国饮食习惯、生活方式的改变以及逐步步入老龄化社会等多方面因素,我国前列腺癌发病率近年来呈逐年递增的趋势。雄激素受体（AR）是核受体超家族中的类固醇受体,是前列腺癌发生发展过程中的关键靶标。当雄激素与AR结合后,促使AR结构发生改变,形成二聚体结构,促进核转录,使AR表达含量增高,从而导致前列腺癌。因此,AR是目前前列腺癌研究最多的核心靶标,尽管治疗前列腺癌的药物众多,比如氟他胺、比卡鲁胺、恩杂鲁胺,但迄今为止没有一个药物是不耐药的。论文第一章首先介绍PCa,包括目前疾病状况、治疗方式以及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）;接着介绍AR结构、功能和信号通路,雄激素受体拮抗剂;最后介绍抗前列腺癌中药处方。论文第二章首先通过多元线性回归方法（MLR）构建二维定量构效关系（2D-QSAR）... 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：87 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

AR结构图及其两个锌指结构[46]

R为Akt、MAPK、PKA蛋白的下游靶标基因[47-49]，被磷酸化后进行核易位。研究还提出了这样的假设：AR可能是Akt/PKA的直接靶标，而PI3K/Akt途径的信号转导可能为AR与Akt/PKA之间的串扰信号传导提供分子基础，AR和其他转录因子之间的信号串扰和交叉调节可能是雄激素响应基因持续反式激活的原因[50]。PKA途径的激活导致核转录因子cAMP反应元件（CRE）结合蛋白（CREB）磷酸化，CREB结合了其靶基因的CRE。研究还表明，CREB结合蛋白（CBP）增强了AR依赖的转录，并且该AR共激活因子整合了雄激素介导的和其他信号通路[51]。图1-2AR介导的信号通路[46]。CBP/p300将AR介导的信号传导与其他生长调节剂激活的信号传导通路桥接。P，磷酸化；PI3K，磷脂酰肌醇3激酶；IL-6R，白介素6受体；MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶；PKA，蛋白激酶A；MEK1/2，MAPK/ERK激酶；ARE，雄激素响应元素；PSA，前列腺特异性抗原；CRE，cAMP反应元件；CREB，cAMP反应元件结合蛋白；CBP，CREB结合蛋白。Oct-1,GATA,SP1,c-Fos,c-Jun,NF-kB,SRY均为转录因子

兰州大学硕士学位论文抗前列腺癌中药方的统计筛选及AR拮抗剂的构效关系研究32AB图2-1图A、图B分别为模型Ⅰ和模型Ⅱ结合亲和力的实验值与预测值的散点图2.3.22D-QSAR模型验证和应用域分析结果与讨论Y随机验证方法检验模型建立是否具有偶然性，迭代5000次后R2和Q2的分布结果可以从图2-2中获得，最佳模型的相关系数明显高于Y随机验证的相关系数，这说明乙内酰脲结构与相应的结合亲和力之间确实存在联系，并且这个最优模型的获得不具有偶然性。AB图2-2图A、图B分别为模型Ⅰ和模型Ⅱ的Y随机散点图图2-3代表LMO验证的结果，蓝点代表通过最佳模型计算的Q2，红点代表通过LMO程序计算得到的Q2；模型Q2的点围绕在红点中间，并被其包围，说明建立的两个最优模型均具有良好的可靠性、鲁棒性和稳定性。


本文编号：3047312