PD-L1抗体和CTLA-4抗体介导肿瘤免疫治疗的结构生物学机制研究

发布时间：2021-03-10 08:52

　　近年来,靶向免疫检查点的抗体药物在肿瘤的治疗中取得了巨大成功,多个PD-1、PD-L1和CTLA-4抗体被FDA批准用于临床治疗肿瘤。但是,这些抗体药物的作用机制尚不明确,而且在使用中出现了耐药和免疫副反应等问题。为此,我们针对PD-L1和CTLA-4抗体开展了一系列结构和功能关系的研究,为后续抗体的优化和小分子药物的设计提供思路。针对PD-L1抗体结构和功能的研究,我们首先通过免疫骆驼筛选到了靶向PD-L1的纳米抗体KN035。该抗体识别特异性强,与T细胞表面的其他分子没有交叉结合活性,而且理化性质稳定。功能学实验表明KN035能够在体外激活T细胞分泌IFN-γ,且在小鼠体内中有较强的抑制肿瘤细胞增殖的能力。为了明确KN035的作用机制,我们解析了PD-L1/KN035复合物的晶体结构。结果表明KN035主要利用其较长的CDR3区域识别PD-L1的前β折叠面,两者之间共形成了7个氢键和2个离子键。通过定点突变和结合常数测定,我们鉴定出I54、Y56、E58、Q66、R113和M115为PD-L1表面的热点氨基酸。为了进一步比较KN035和临床使用抗体药物的差异,我们解析了Atezol... 

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

肿瘤免疫疗法发展历程

博士学位论文 PD-L1抗体和CTLA-4抗体介导肿瘤免疫治疗的结构生物学表面分布着很多参与调节免疫反应的分子，一类是激活性分子分子（图 2）。抑制性分子又被称为免疫检查点，是指免疫系递抑制性信号通路，维持免疫耐受的蛋白质如 PD-1、P。人体通过免疫检查点可以调节外周组织中免疫反应的持续性组织损伤3。鉴于免疫检查点介导的信号通路在免疫反应中重许多制药企业纷纷展开了靶向免疫检查点治疗性抗体药物的研

T 细胞的增殖分化和分泌细胞因子，产生适应性免疫应答。如果第二疫检查点分子主导的抑制性信号，静息 T 细胞可能分化为免疫调节性Treg 细胞），产生免疫耐受。因此，第二信号通过调节 Teff 细胞与 T比例决定了免疫系统产生免疫应答还是免疫耐受。步骤 4、5：Teff 细肿瘤发生部位。步骤6：Teff细胞表面受体与癌细胞表面的pMHC的结合识别并结合肿瘤细胞。步骤 7：Teff 细胞杀死肿瘤细胞并释放肿瘤相关上这些免疫事件会循环发生，但是强度和广度将逐步扩大。癌症患者体内，癌症免疫周期可能会中断。原因有：APC 不能识别肿APC 将肿瘤抗原视为自身物质，从而产生更多的 Treg 细胞；Teff 细胞到肿瘤病灶；肿瘤微环境中的抑制性因子抑制 Teff 细胞的活性7,8。综肿瘤免疫治疗的目标是初始化或重新启动肿瘤免疫周期，并使免疫反应大，同时也不会产生过度的免疫副反应。

【参考文献】：
期刊论文
[1]双特异性抗体技术及其临床应用进展[J]. 吴丹青,吴辰冰.  药学进展. 2017(09)
[2]靶向抗肿瘤单克隆抗体药物应用的现状和展望[J]. 张敏,李佳,俞德超.  中国肿瘤生物治疗杂志. 2017(09)



本文编号：3074407