去泛素化酶USP18调控肺癌代谢及转移的作用及机制研究

发布时间：2021-04-06 20:10

　　研究目的肺癌是目前全球所有地区发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。尽管近年来,在肺癌的治疗方面,分子靶向药物进展迅速;但是目前大多数晚期肺癌患者仍然缺乏有效的治疗药物,尤其发生转移的晚期肺癌患者。因此,亟需探寻全新的肺癌药物作用靶点。近年来研究发现去泛素化酶USP18（Ubiquitin-Specific Peptidase 18,USP18）的表达可能与肺癌等恶性肿瘤有关,但具体调控机制不明,导致缺乏有效的干预手段。我们前期采用USP18敲除的小鼠等研究模型,发现去泛素化酶USP18可能具有调控脂质代谢,并可能因此发挥促进肺癌细胞增殖的作用。本研究还发现USP18对细胞的迁移运动能力也有明显的调控作用,进而导致肺癌细胞的迁移和侵袭能力增加。因此,本课题将探索研究去泛素化酶USP18调控肺癌代谢和转移的机制,明确USP18在调控肺癌代谢及转移侵袭过程中的关键作用,从而为肺癌治疗提供全新的靶点。研究方法:（1）USP18的表达与肺癌关系的研究:采用肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）临床数据库分析USP18表达水平与肺癌患者存活情况的相关性。（2）USP18... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：128 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

USP18激活和其去ISGylation功能的关键蛋白及信号通路USP18在组织内分布较为广泛，但在不同组织中的表达水平存在一定的差异，

浙江大学博士学位论文综述93一、USP18的结构和功能许多研究已经报道USP18的肽酶活性作用，但最近才USP18的晶体结构才被发现并报道[12]。USP18采用类似于其他USP的3D架构，并折叠成三个典型域（手指，手掌和拇指域），USP18的指状结构域结合由四个半胱氨酸残基配位的锌离子组成，并使该结构域稳定。其中USP18上的Cys，His域和氨基酸Asn对于USP18的异肽酶功能至关重要，而剩下的aa312–368功能域是USP18调控IFN信号通路必不可少的（图2）[13]。没有ISG15结合，USP18的催化三联体处于非活性构象。结晶出USP18的两个不同构象，它们在指结构域的取向不同。这两个构象分别代表开放状态和封闭状态，即与ISG15绑定兼容和不兼容的状态，并突出了指域的灵活性。同样，USP18拇指域中的所谓切换环分别以非活性或活性构象发生，该构象允许或阻止ISG15结合。图2：USP18的结构和功能域USP18–ISG15配合物的结构揭示了USP18的催化活性构象。USP18的所有三个域都有助于ISG15的绑定。与泛素相反，ISG15包含两个不同的Ubl结构域。

【参考文献】：
期刊论文
[1]Cancer metastases: challenges and opportunities[J]. Xiangming Guan.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2015(05)
[2]14-3-3 proteins—an update[J]. Paulette MHAWECH.  Cell Research. 2005(04)



本文编号：3122059