基于CCLE及GDSC数据库的泛癌症细胞系耐药基因及转录调控分析
发布时间：2021-06-27 19:26
抗癌药物的耐药是癌症治疗失败的常见原因,抗癌药物耐药的产生是一个复杂的过程,其分子机制需要进一步探索。确定新的治疗靶点从而克服癌症耐药性仍然是目前药物研发的主要挑战之一,为了进一步预防和规避对抗癌药物的耐药,我们需要对耐药机制进行全面的理解。然而目前研究较少系统性对基因转录水平异常以及转录调控紊乱导致的耐药进行深入的分析,因此本研究主要针对耐药细胞系复杂的转录组变化,其中包括m RNA差异和长链非编码RNA以及相应的转录调控和竞争性内源网络的紊乱的进行了全面的分析。本研究在GDSC和CCLE分别获取了细胞系的药物敏感数据以及细胞系的转录以及表观遗传学数据,结合生物信息学的分析手段在泛药物和泛癌症的角度对共208种抗癌药物或者小分子化合物对耐药相关的分子靶标进行了分析与挖掘,具体研究结果如下:1.利用CCLE数据库获得的208种药物的作用的细胞系的m RNA表达谱数据,以及GDSC提供的抗癌药物所作用的细胞系的IC50值,并依据IC50值的高低将细胞系划分为此药物耐药组以及药物敏感组。利用edge R分析软件进行差异分析,获得药物耐药组中差异表达基因。筛选差异表达基因的阈值为BH<...
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
研究思路流程图
的他拉唑帕尼（Talazoparib）和用于治疗卡波季肉瘤的阿利维 A 酸（Tretinoin）等FDA 批准的靶向药物。另外除 ABCB1 外，ABC 转运蛋白家族的多个基因均在多种药物中出现上调表达，如 ABCA4、ABCC2、ABCA10、ABCA12 以及 ABCC3 等，作为 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白超家族的成员，这些基因主要编码膜相关的蛋白，ABC蛋白通过细胞外膜和细胞内膜转运各种分子。药物分子的排出主要涉及药物外排转运体，转运体由一组膜蛋白组成，这些膜蛋白可以排出细胞毒性分子，使细胞内浓度降低到不足以引起细胞死亡的水平。它们属于 ATP 结合的超家族蛋白，其转运活性在药理学中具有重要的作用，调节许多化合物的吸收、分布和排泄，目前 P-糖蛋白是影响
华南理工大学硕士学位论文20机制具有一定的差异，但是对于作用于相同肿瘤类型或者相同靶点的药物的耐药机制可能更为类似。2.3.2各药物中差异表达基因的通路富集分析由于药物的耐药机制可能不是某个基因的单独作用，可能是等多个基因的共同协调作用导致了耐药，并且耐药同时涉及到多个细胞信号转导通路，因此耐药细胞系和敏感细胞系的信号转导可能存在一定的差异，该途径的失调可能导致癌症进展和耐药性。这种改变的主要原因是由于所涉途径中特定成分的突变或异常表达。组分的这种改变导致基于靶标的药物递送失败，从而导致耐药性的发展[14]，因此为了进一步探讨药物耐药的潜在机制，本章研究对差异表达的mRNA进行了基于通路的解释分析。我们分别对FDA批准的化疗药物、作用于实体瘤的靶向药物以及作用于血液癌的靶向药物进行了KEGG通路富集分析，并且将结果进行展示，如图2-2，2-3以及2-4。图2-2FDA批准的作用于实体瘤的靶向药物主要富集的通路Fig.2-2ThemainenrichmentpathwaysofFDAapprovedtargeteddrugsforsolidtumor.
【参考文献】：
期刊论文
[1]PTEN/PI3K/AKT信号通路与儿童急性淋巴细胞白血病原代细胞凋亡耐药的相关性[J]. 杨李,李娇娇,程衍杨,卢文婕,王卓,陶芳,李建新,徐之良,熊昊. 中国实验血液学杂志. 2019(04)
[2]Autophagy and multidrug resistance in cancer[J]. Ying-Jie Li,Yu-He Lei,Nan Yao,Chen-Ran Wang,Nan Hu,Wen-Cai Ye,Dong-Mei Zhang,Zhe-Sheng Chen. Chinese Journal of Cancer. 2017(08)
[3]DNA甲基化异常与肿瘤耐药[J]. 司鑫鑫,孙玉洁. 遗传. 2014(05)
本文编号：3253462
【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
研究思路流程图
的他拉唑帕尼（Talazoparib）和用于治疗卡波季肉瘤的阿利维 A 酸（Tretinoin）等FDA 批准的靶向药物。另外除 ABCB1 外，ABC 转运蛋白家族的多个基因均在多种药物中出现上调表达，如 ABCA4、ABCC2、ABCA10、ABCA12 以及 ABCC3 等，作为 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白超家族的成员，这些基因主要编码膜相关的蛋白，ABC蛋白通过细胞外膜和细胞内膜转运各种分子。药物分子的排出主要涉及药物外排转运体，转运体由一组膜蛋白组成，这些膜蛋白可以排出细胞毒性分子，使细胞内浓度降低到不足以引起细胞死亡的水平。它们属于 ATP 结合的超家族蛋白，其转运活性在药理学中具有重要的作用，调节许多化合物的吸收、分布和排泄，目前 P-糖蛋白是影响
华南理工大学硕士学位论文20机制具有一定的差异，但是对于作用于相同肿瘤类型或者相同靶点的药物的耐药机制可能更为类似。2.3.2各药物中差异表达基因的通路富集分析由于药物的耐药机制可能不是某个基因的单独作用，可能是等多个基因的共同协调作用导致了耐药，并且耐药同时涉及到多个细胞信号转导通路，因此耐药细胞系和敏感细胞系的信号转导可能存在一定的差异，该途径的失调可能导致癌症进展和耐药性。这种改变的主要原因是由于所涉途径中特定成分的突变或异常表达。组分的这种改变导致基于靶标的药物递送失败，从而导致耐药性的发展[14]，因此为了进一步探讨药物耐药的潜在机制，本章研究对差异表达的mRNA进行了基于通路的解释分析。我们分别对FDA批准的化疗药物、作用于实体瘤的靶向药物以及作用于血液癌的靶向药物进行了KEGG通路富集分析，并且将结果进行展示，如图2-2，2-3以及2-4。图2-2FDA批准的作用于实体瘤的靶向药物主要富集的通路Fig.2-2ThemainenrichmentpathwaysofFDAapprovedtargeteddrugsforsolidtumor.
【参考文献】：
期刊论文
[1]PTEN/PI3K/AKT信号通路与儿童急性淋巴细胞白血病原代细胞凋亡耐药的相关性[J]. 杨李,李娇娇,程衍杨,卢文婕,王卓,陶芳,李建新,徐之良,熊昊. 中国实验血液学杂志. 2019(04)
[2]Autophagy and multidrug resistance in cancer[J]. Ying-Jie Li,Yu-He Lei,Nan Yao,Chen-Ran Wang,Nan Hu,Wen-Cai Ye,Dong-Mei Zhang,Zhe-Sheng Chen. Chinese Journal of Cancer. 2017(08)
[3]DNA甲基化异常与肿瘤耐药[J]. 司鑫鑫,孙玉洁. 遗传. 2014(05)
本文编号：3253462
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