“多米诺效应”化疗联合免疫疗法级联增效治疗转移性乳腺癌
发布时间：2021-07-18 11:41
在肿瘤免疫疗法中,Treg细胞是免疫抑制细胞。通常,对Treg细胞进行化学免疫治疗的主要策略是通过化疗药消除Treg细胞。然而,研究发现,死亡的Treg细胞仍能通过核苷腺苷途径发挥免疫抑制作用。为了改善免疫抑制,提高化疗敏感性,我们设计了一个纳米系统递送化学治疗剂和免疫抑制剂,实现免疫化疗的级联增效。合成的化疗药姜黄素类似物（CA-1）被α-乳清蛋白（α-LA）包裹,Treg细胞上表面蛋白特异性抗体（mAb,免疫治疗剂）通过基质金属蛋白酶响应肽（P）与载药蛋白相连。可裂解肽响应基质金属蛋白酶（MMP2）后,将CA-1@α-LA-P-mAb纳米颗粒分离为CA-1@α-LA和抗体mAb两部分,抗体通过Treg细胞特异性受体神经粘蛋白-1（Nrp-1）靶向Treg细胞,胞吞作用使载药蛋白进入癌细胞。乳清蛋白响应细胞内谷胱甘肽（GSH）裂解释放CA-1,进而引发线粒体介导的细胞凋亡。总之,本文将化疗药物和免疫调节剂分别递送至不同的靶细胞内,并对其响应特性、抗血管生成能力及抗肿瘤活性等进行了系统研究。具体研究内容包括以下几方面:1.CA-1@α-LA-P-mAb的制备与表征首先以2-吡啶甲醛和环...
【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１?ＣＡ－ｌ＠ａ－ＬＡ－Ｐ－ｍＡｂ纳米系统的合成及作用机制示意图??Ｆｉｇ．?１．１?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＣＡ－ｌ＠ａ－ＬＡ－Ｐ?
?第一章ＣＡ－ｌ＠ａ－ＬＡ－Ｐ－ｍＡｂ纳米系统的构建与表征???３．２投料比的优化??３．２．１?ＣＡ－１的标准曲线的绘制??将系列标准溶液在３２５ｎｍ处的吸光度收集，然后用所得吸光度数值绘制ＣＡ－１??的标准曲线，得到线性回归方程为Ａ＝０．０４５９ｃ－０．００９７，?Ｒ２＝０．９９９９，图１．２证明了??在（０？８０）?ｐｇ／ｍＬ浓度范围下，ＣＡ－１的吸光度和浓度呈现良好的线性相关性，??通过标准曲线求得ＣＡ－１的含量。??３＿?Ａ＝０．０４５９ｃ－０．００９７??Ｒ２＝０．９９９９?ｙ’??ｉ２：?ｚ??■ｅ?７??ｓ?．?ｙ??Ｘ）??＂１－??０－??Ｉ?１?ｌ?１?ｌ?１?ｌ?１?Ｉ?１??０?２０?４０?６０?８０??Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（?ｊ．ｉｇ／ｍｌ）??图１．２?ＣＡ－１的紫外标准曲线??Ｆｉｇ．?１．２?Ｔｈｅ?ＵＶ－ｖｉｓ?ｓｔａｎｄａｒｄ?ｃｕｒｖｅ?ｏｆ?ＣＡ－１??３．２．２?ＣＡ－１包封率的测定??通过“２．２．１所述实验方法制备ＣＡ－ｌ＠ａ－ＬＡ，然后根据“２．２．２所述试验方法??测得ＣＡ－１的包封率为７８％左右，载药量为１５．３％左右。??３．２．３药物与载体比例的优化??通过“实验方法２．１．２”来确定ＣＡ－１的最佳投入量，结果如表１．３所示。随??着ＣＡ－１投入量增大，ＣＡ－ｌ＠ａ－ＬＡ的粒径相应的増大，并且电位也逐渐变负。??考虑到不仅要控制最终纳米制剂的粒径在１００？２００?ｎｍ之间，减少药物浪费及节??约成本，最终确定ＣＡ－１与ａ－ＬＡ的投料比为１：３。??１０??
粒子的影响??Ｔａｂｌｅ?１．３?Ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ＣＡ－１?ｗｉｔｈ?Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ?Ｉｎｐｕｔｓ?ｏｎ?ＣＡ＠ａ－ＬＡ?Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ??＾?ｈ３?Ｕ２?ｈｉ??评价指??粒径（ｎｍ）?４５?６０?７５??电位（ｍＶ）?－１４．３?－８．３２?－５．１２??包封率（％）?７５．５３?６０．２０?５３．１２??３．３姜黄素类似物的表征??３．３．１?ＣＡ－１的核磁表征??合成的ＣＡ－１，通过１ＨＮＭＲ与１２ＣＮＭＲ表征其结构。如图１．４Ａ所示，ＣＡ－１??的１ＨＮＭＲ?（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）。结果为？？?＇ＨＮＭＲ?（ＣＤＣ１３，?３００?ＭＨｚ）?Ｓ?（ｐｐｍ）：??８．６９７（ｍ，?２Ｈ，?ａｒｏｍ），?７．６７３?（ｍ，?４Ｈ，?ａｒｏｍ），?７．４４２?（ｓ，?２Ｈ，?－ＣＨ＝），?７．２０９?（ｍ，?２Ｈ，??ａｒｏｍ）；?３．３０１?（ｔ，?Ｊ＝６．３Ｈｚ，?４Ｈ，?－ＣＨ２ＣＣＨ２－），?１．８６６?（ｑ，?Ｊ＝６．３Ｈｚ，?２Ｈ，?－Ｃ－ＣＨ２－Ｃ－）；??从图?１．３Ｂ?可以看出，１２ＣＮＭＲ?（ＣＤＣ１３，?７５ＭＨｚ），?５?（ｐｐｍ）：?２２．２５，?２８．４７，?１２２．４７，??１２７．１１，１３４．０４，１３６．１５，?１４０．１２，１４９．５３，１５５．５２，１９１．３９．核磁共振谱图的分析??结果和ＣＡ－１的结构相一致，说明成功合成了?ＣＡ－１单体分子。??Ａ???Ｂ???＾?５Ｅ?￡２?—?Ｃ??，Ｈ＾ＭＲ?－?ｆ?ＦＦＴｌｆｆＴ?１７??Ｉ?ＩＩＩ?Ｉ?Ｉ??ｏｒｘｒｏ?ｆ?＂｜??ｈｉｌｌ??！?ｉ
【参考文献】：
期刊论文
[1]A multi-functional nanoplatform for efficacy tumor theranostic applications[J]. Jinjin Shi,Hongling Zhang,Zhaoyang Chen,Lihua Xu,Zhenzhong Zhang. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017(03)
博士论文
[1]姜黄素类似物的合成及抗肿瘤活性研究[D]. 韦星船.广东工业大学 2011
本文编号：3289507
【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图１．１?ＣＡ－ｌ＠ａ－ＬＡ－Ｐ－ｍＡｂ纳米系统的合成及作用机制示意图??Ｆｉｇ．?１．１?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＣＡ－ｌ＠ａ－ＬＡ－Ｐ?
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粒子的影响??Ｔａｂｌｅ?１．３?Ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ＣＡ－１?ｗｉｔｈ?Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ?Ｉｎｐｕｔｓ?ｏｎ?ＣＡ＠ａ－ＬＡ?Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ??＾?ｈ３?Ｕ２?ｈｉ??评价指??粒径（ｎｍ）?４５?６０?７５??电位（ｍＶ）?－１４．３?－８．３２?－５．１２??包封率（％）?７５．５３?６０．２０?５３．１２??３．３姜黄素类似物的表征??３．３．１?ＣＡ－１的核磁表征??合成的ＣＡ－１，通过１ＨＮＭＲ与１２ＣＮＭＲ表征其结构。如图１．４Ａ所示，ＣＡ－１??的１ＨＮＭＲ?（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）。结果为？？?＇ＨＮＭＲ?（ＣＤＣ１３，?３００?ＭＨｚ）?Ｓ?（ｐｐｍ）：??８．６９７（ｍ，?２Ｈ，?ａｒｏｍ），?７．６７３?（ｍ，?４Ｈ，?ａｒｏｍ），?７．４４２?（ｓ，?２Ｈ，?－ＣＨ＝），?７．２０９?（ｍ，?２Ｈ，??ａｒｏｍ）；?３．３０１?（ｔ，?Ｊ＝６．３Ｈｚ，?４Ｈ，?－ＣＨ２ＣＣＨ２－），?１．８６６?（ｑ，?Ｊ＝６．３Ｈｚ，?２Ｈ，?－Ｃ－ＣＨ２－Ｃ－）；??从图?１．３Ｂ?可以看出，１２ＣＮＭＲ?（ＣＤＣ１３，?７５ＭＨｚ），?５?（ｐｐｍ）：?２２．２５，?２８．４７，?１２２．４７，??１２７．１１，１３４．０４，１３６．１５，?１４０．１２，１４９．５３，１５５．５２，１９１．３９．核磁共振谱图的分析??结果和ＣＡ－１的结构相一致，说明成功合成了?ＣＡ－１单体分子。??Ａ???Ｂ???＾?５Ｅ?￡２?—?Ｃ??，Ｈ＾ＭＲ?－?ｆ?ＦＦＴｌｆｆＴ?１７??Ｉ?ＩＩＩ?Ｉ?Ｉ??ｏｒｘｒｏ?ｆ?＂｜??ｈｉｌｌ??！?ｉ
【参考文献】：
期刊论文
[1]A multi-functional nanoplatform for efficacy tumor theranostic applications[J]. Jinjin Shi,Hongling Zhang,Zhaoyang Chen,Lihua Xu,Zhenzhong Zhang. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017(03)
博士论文
[1]姜黄素类似物的合成及抗肿瘤活性研究[D]. 韦星船.广东工业大学 2011
本文编号：3289507
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