抑制Notch1活化在奥沙利铂诱导结直肠癌细胞DNA损伤中的作用研究
发布时间：2021-07-21 03:03
结直肠癌（carcinoma of colon and rectum）是最常见的消化道肿瘤之一,中国结直肠癌发病数占全球24.3%。目前,外科手术为首选治疗手段。对于无法接受手术治疗的患者,主要采取化疗手段。然而随着病程进展,化疗产生的耐药性大大降低了治疗效果,因此,我们需要进一步探索结直肠癌化疗耐药机制,为临床治疗结直肠癌提供新的策略。在进化中高度保守的Notch信号通路参与了多种组织和器官的细胞凋亡、增殖和分化过程。Notch与Ras、m TOR和NF-κB等多种信号转导途径都有着密切联系。在乳腺癌、胃癌、肺癌等实体瘤中均发现了Notch受体或配体高表达的现象。Notch1是Notch信号通路的主要受体之一,通过与配体特异性结合,来调控下游靶点。在多种恶性肿瘤的发生发展中,均存在Notch1的异常表达。且已证实其与肿瘤的放、化疗耐受相关。奥沙利铂是治疗结直肠癌的一线药物。其发挥治疗作用的主要分子机制是造成肿瘤细胞DNA损伤。在DNA损伤应答过程中,关键分子蛋白ATM蛋白可启动损伤修复程序。而当损伤程度超出承受范围无法修复时,则启动凋亡程序。而活化的Notch1可通过作用于ATM蛋白...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：54 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
Notch通路作用机制[20]
第一章文献综述7图1.2.结直肠癌细胞激活Notch1增强耐药性[21]1.3.DNA损伤应答与肿瘤1.3.1.DNA损伤应答DNA损伤应答（DNAdamageresponse，DDR）：能够启动细胞凋亡的众多DNA修饰的统称。当生物体受到内、外因素刺激而引起DNA损伤时，机体就会启动DNA损伤修复途径，介导细胞凋亡，以保护细胞免受损害[56]。电离辐射和一些化疗药，都可以引起DNA损伤应答反应。不同的DNA损伤剂能诱导不同类型DNA损伤。不同的DNA修复途径又可以保护基因组DNA的稳定性，确保细胞存活。在DNA复制，重组和转录等细胞活动中，都需要经过DNA链分离并形成单链DNA的过程。当DNA单链发生断裂时，主要由PARP、XRCC1、DNA连接酶IIIα和包括PNK、APE-1在内的一些DNA损伤修复因子共同进行修复[57]。而当DNA双链断裂时，机体主要采取两种修复形式：即同源重组修复(homologousrecombination，HR)和非同源末端连接的重组修复(nonhomologousendjoining，NHEJ)。当DNA双链发生断裂，损伤感受器立即进行损伤识别，激活ATM[58,59,60]。ATM激活后，调控细胞周期监测点激酶2（Checkpointkinase2，CHK2）的活化，进而磷酸化下游靶蛋白，使其丧失催化活性，最终导致Cdk失活，阻碍细胞周期。而当DDR介导的修复不能完成时，活化的ATM则启动p53介导的细胞凋亡程序。活化的ATM和CHK2能够激活下游p53，使其作用于p21，进而使Cdk失活，阻滞细胞周期[61]。在阻滞过程中，活化的ATM能够激活γ-H2AX以及BRCA1[62,63]，从而修复损伤（图1.3）。
第一章文献综述8图1.3.DNA损伤应答机制[64]1.3.2.ATM结构与功能共济失调-毛细血管扩张性突变（Ataxia-telangiectasiamutated，ATM）基因，其染色体定位于11q22-23，长度为150kb，编码序列约12kb，包含66个外显子，可以导致人类罕见疾病毛细血管共济失调[65]。ATM基因是参与细胞损伤的识别和修复、启动细胞周期关卡和介导相关的损伤修复的关键点。同时还能负责监督DNA完整性和线粒体稳态。ATM蛋白主要通过同源性重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）两种方式参与DNA损伤应答反应。HR修复方式需要依赖于BRCA1，发挥作用的分子为MRN复合物[66,67]、RAD51/52和XRCC2等。而NHEJ修复方式发挥作用的分子为DNA-PKcs、Ku70/80、XRCC4和XLF。细胞凋亡（Apoptosis），是一种自主性的细胞清除过程。使得生物体能够维持生理生长。DDR反应需要通过ATM激酶来激活p53蛋白[68,69]。当机体能够承受损伤时，p53促进DNA损伤修复，使细胞正常存活。反之则发挥促凋亡作用。ATM基因通常以非活性二聚体形式存在。当外界刺激导致机体发生DSB时，ATM能够诱导Ser1981发生自磷酸化，从而激活ATM蛋白激酶活性。当ATM蛋白活化之后，能够使其下游相关蛋白，如CHK2等发生磷酸化和去磷酸化[70,71]，使受损的DNA细胞停滞于细胞各个周期，并对其进行修复。随着DDR介导损伤不断加重，最终引起p53介导的细胞凋亡[72]。正常情况下，机体的细胞具有G1/S期和G2/M期2个主要的细胞周期检测点。ATM基因能够通过激活p53和p21等基因，启动G1/S期检测点。同时，G2/M期的检测点亦可被CHK1、CHK2和Cdc25等基因激活。当ATM基因缺失或减少时，细胞不能进入上述2个细胞周
【参考文献】：
期刊论文
[1]奥沙利铂的药理作用对直肠癌KPS评分、不良反应的影响[J]. 刘彩霞. 心理月刊. 2020(02)
[2]非小细胞肺癌组织中NOTCH1的表达情况及其与患者临床特征和EGFR基因突变状态的关系[J]. 庄其宏,陈岚兰,卢芳,黄申晖. 癌症进展. 2020(01)
[3]结直肠癌组织中miR-137、Notch1、DLL4表达变化及意义[J]. 曹冉华,呼群,张国建. 山东医药. 2020(01)
[4]结直肠癌辅助化疗回顾与进展[J]. 王湘,赵林. 实用肿瘤杂志. 2019(06)
[5]T细胞急性淋巴细胞白血病中NOTCH1突变与地塞米松耐药相关性[J]. 谢蓓蓓,李丽丽,夏瑞祥. 安徽医科大学学报. 2019(09)
[6]中国结直肠癌1988-2009年发病率和死亡率趋势分析[J]. 郭天安,谢丽,赵江,宋望,戴卫星,刘方奇,郑莹,徐烨. 中华胃肠外科杂志. 2018 (01)
[7]结直肠癌治疗进展[J]. 杜楠. 中国癌症防治杂志. 2017(05)
[8]Notch信号通路对细胞凋亡的影响[J]. 黄宽,陈丽,叶军明,蒋琼. 赣南医学院学报. 2016(06)
[9]VEGF相关信号通路在血管新生中的研究进展[J]. 向本旭,刘婷婷,孙芳玲,艾厚喜,王文. 中国比较医学杂志. 2015(12)
[10]ATM在淋巴结阴性乳腺癌中的表达及临床意义[J]. 刘璐,廖绍光,王宁,王雅杰. 医学研究杂志. 2012(09)
博士论文
[1]胃癌化疗中PTEN的表达及其对胃癌化疗敏感性的研究[D]. 付雪琼.武汉大学 2010
硕士论文
[1]Notch1对NSCLC EMT获得性EGFR-TKIs耐药的调控作用[D]. 齐旺红.南昌大学 2016
[2]Notch信号途径介导EMT调控乳腺癌发生发展的研究[D]. 孙建平.石河子大学 2013
本文编号：3294173
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：54 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
Notch通路作用机制[20]
第一章文献综述7图1.2.结直肠癌细胞激活Notch1增强耐药性[21]1.3.DNA损伤应答与肿瘤1.3.1.DNA损伤应答DNA损伤应答（DNAdamageresponse，DDR）：能够启动细胞凋亡的众多DNA修饰的统称。当生物体受到内、外因素刺激而引起DNA损伤时，机体就会启动DNA损伤修复途径，介导细胞凋亡，以保护细胞免受损害[56]。电离辐射和一些化疗药，都可以引起DNA损伤应答反应。不同的DNA损伤剂能诱导不同类型DNA损伤。不同的DNA修复途径又可以保护基因组DNA的稳定性，确保细胞存活。在DNA复制，重组和转录等细胞活动中，都需要经过DNA链分离并形成单链DNA的过程。当DNA单链发生断裂时，主要由PARP、XRCC1、DNA连接酶IIIα和包括PNK、APE-1在内的一些DNA损伤修复因子共同进行修复[57]。而当DNA双链断裂时，机体主要采取两种修复形式：即同源重组修复(homologousrecombination，HR)和非同源末端连接的重组修复(nonhomologousendjoining，NHEJ)。当DNA双链发生断裂，损伤感受器立即进行损伤识别，激活ATM[58,59,60]。ATM激活后，调控细胞周期监测点激酶2（Checkpointkinase2，CHK2）的活化，进而磷酸化下游靶蛋白，使其丧失催化活性，最终导致Cdk失活，阻碍细胞周期。而当DDR介导的修复不能完成时，活化的ATM则启动p53介导的细胞凋亡程序。活化的ATM和CHK2能够激活下游p53，使其作用于p21，进而使Cdk失活，阻滞细胞周期[61]。在阻滞过程中，活化的ATM能够激活γ-H2AX以及BRCA1[62,63]，从而修复损伤（图1.3）。
第一章文献综述8图1.3.DNA损伤应答机制[64]1.3.2.ATM结构与功能共济失调-毛细血管扩张性突变（Ataxia-telangiectasiamutated，ATM）基因，其染色体定位于11q22-23，长度为150kb，编码序列约12kb，包含66个外显子，可以导致人类罕见疾病毛细血管共济失调[65]。ATM基因是参与细胞损伤的识别和修复、启动细胞周期关卡和介导相关的损伤修复的关键点。同时还能负责监督DNA完整性和线粒体稳态。ATM蛋白主要通过同源性重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）两种方式参与DNA损伤应答反应。HR修复方式需要依赖于BRCA1，发挥作用的分子为MRN复合物[66,67]、RAD51/52和XRCC2等。而NHEJ修复方式发挥作用的分子为DNA-PKcs、Ku70/80、XRCC4和XLF。细胞凋亡（Apoptosis），是一种自主性的细胞清除过程。使得生物体能够维持生理生长。DDR反应需要通过ATM激酶来激活p53蛋白[68,69]。当机体能够承受损伤时，p53促进DNA损伤修复，使细胞正常存活。反之则发挥促凋亡作用。ATM基因通常以非活性二聚体形式存在。当外界刺激导致机体发生DSB时，ATM能够诱导Ser1981发生自磷酸化，从而激活ATM蛋白激酶活性。当ATM蛋白活化之后，能够使其下游相关蛋白，如CHK2等发生磷酸化和去磷酸化[70,71]，使受损的DNA细胞停滞于细胞各个周期，并对其进行修复。随着DDR介导损伤不断加重，最终引起p53介导的细胞凋亡[72]。正常情况下，机体的细胞具有G1/S期和G2/M期2个主要的细胞周期检测点。ATM基因能够通过激活p53和p21等基因，启动G1/S期检测点。同时，G2/M期的检测点亦可被CHK1、CHK2和Cdc25等基因激活。当ATM基因缺失或减少时，细胞不能进入上述2个细胞周
【参考文献】：
期刊论文
[1]奥沙利铂的药理作用对直肠癌KPS评分、不良反应的影响[J]. 刘彩霞. 心理月刊. 2020(02)
[2]非小细胞肺癌组织中NOTCH1的表达情况及其与患者临床特征和EGFR基因突变状态的关系[J]. 庄其宏,陈岚兰,卢芳,黄申晖. 癌症进展. 2020(01)
[3]结直肠癌组织中miR-137、Notch1、DLL4表达变化及意义[J]. 曹冉华,呼群,张国建. 山东医药. 2020(01)
[4]结直肠癌辅助化疗回顾与进展[J]. 王湘,赵林. 实用肿瘤杂志. 2019(06)
[5]T细胞急性淋巴细胞白血病中NOTCH1突变与地塞米松耐药相关性[J]. 谢蓓蓓,李丽丽,夏瑞祥. 安徽医科大学学报. 2019(09)
[6]中国结直肠癌1988-2009年发病率和死亡率趋势分析[J]. 郭天安,谢丽,赵江,宋望,戴卫星,刘方奇,郑莹,徐烨. 中华胃肠外科杂志. 2018 (01)
[7]结直肠癌治疗进展[J]. 杜楠. 中国癌症防治杂志. 2017(05)
[8]Notch信号通路对细胞凋亡的影响[J]. 黄宽,陈丽,叶军明,蒋琼. 赣南医学院学报. 2016(06)
[9]VEGF相关信号通路在血管新生中的研究进展[J]. 向本旭,刘婷婷,孙芳玲,艾厚喜,王文. 中国比较医学杂志. 2015(12)
[10]ATM在淋巴结阴性乳腺癌中的表达及临床意义[J]. 刘璐,廖绍光,王宁,王雅杰. 医学研究杂志. 2012(09)
博士论文
[1]胃癌化疗中PTEN的表达及其对胃癌化疗敏感性的研究[D]. 付雪琼.武汉大学 2010
硕士论文
[1]Notch1对NSCLC EMT获得性EGFR-TKIs耐药的调控作用[D]. 齐旺红.南昌大学 2016
[2]Notch信号途径介导EMT调控乳腺癌发生发展的研究[D]. 孙建平.石河子大学 2013
本文编号：3294173
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