靶向表观遗传组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2消除慢性髓细胞性白血病干细胞及其机制研究
发布时间：2021-07-28 10:41
研究目的:白血病干细胞（Leukemia stem cells,LSCs）是引起慢性髓细胞性白血病（Chronic myelogenous leukemia,CML）病人对酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKIs）耐药的最重要原因之一。靶向LSCs可能是克服TKIs耐药这一临床困境的重要策略。我们的研究发现,与正常CD34+细胞相比,组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2在CML CD34+细胞中高表达,因此,本文旨在探究EZH2在CML LSCs中的功能并阐明EZH2调控CML LSCs的作用机制。实验设计:用CML病人原代CD34+干/祖细胞及BCR-ABL逆转录病毒诱导的CML小鼠模型分别在体外和体内评估EZH2小分子抑制剂GSK126或敲低EZH2对CML LSCs功能的影响;染色质免疫共沉淀技术（Chromatin immunoprecipitation,ChIP）研究靶基因启动子上EZH2及H3K27me3的募集情况。实验结果:我们的研究结果表明,EZH2抑制剂GSK126抑制...
【文章来源】：暨南大学广东省 211工程院校
【文章页数】：104 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
BCR-ABL融合基因使HSCs恶性转化
图 1-2 BCR-ABL 可持续激活下游多条信号通路1.2 CML 的临床分期根据 CML 外周血及骨髓中原始细胞（blast cells）（即未成熟的髓系白血病细胞）的比例，CML 的临床病程可分为三个阶段：慢性期（chronic phase，CP），加速期（accelerated phase, AP）和危象期（blastic phase，BP）[9]。最开始为慢性期，此时病人外周血及骨髓中原始细胞比例＜5%，以成熟程度较高的、功能正常的髓系细胞增多（functionally normal myeloid lineage cells）为主要特点，中位持续时长为 3-5 年[1, 9-11]。随着病情的进展，疾病进入加速期，此阶段病人BCR-ABL 表达增多，外周血及骨髓中原始细胞比例约 10-30%，白血病祖细胞增多，中位时长 6-9 个月[1, 9-11]。随后，CML 进展至危象期，病人外周血及骨髓原始细胞计数＞30%，未成熟的粒细胞-巨噬细胞祖细胞（granulocyte-macrophageprogenitors, GMP）显著增多，其临床症状类似于急性白血病（acute leukemia），
图 1-3 CML 临床病程分期酪氨酸激酶抑制剂 IM 是 CML 治疗的临床一线用药001 年美国 FDA 批准酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）（Imatinib mesylate, IM，STI571, 商品名 Gleevec）用于治疗 CML，临了巨大的成功，开创了 CML 靶向治疗的时代[12]，是目前 CML 治疗的用药[13]。IM 通过阻断 ATP 连接到 BCR-ABL 酪氨酸激酶，进而阻断酪对其下游底物的磷酸化，切断异常的信号转导，从而抑制 CML 细胞生1-4）。IM 的临床效果是令人振奋的，对初诊的 CP-CML 病人表现出极，大幅提高了 CP-CML 患者的无事件生存期（event-free survival）（高病人病情得到有效控制而不会进展至 AP 期及 BP 期）[14-16]及总生存rall survival）（5 年总生存率可达 89%）[16]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]从普纳替尼撤市再上市谈欧美药品风险管理[J]. 岳晓萌,郭心怡,万敬员,郭剑非. 中国药物警戒. 2017(04)
[2]Gleevec耐受的发生机制与克服策略[J]. 潘景轩. 中山大学学报(医学科学版). 2011(01)
本文编号：3307761
【文章来源】：暨南大学广东省 211工程院校
【文章页数】：104 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
BCR-ABL融合基因使HSCs恶性转化
图 1-2 BCR-ABL 可持续激活下游多条信号通路1.2 CML 的临床分期根据 CML 外周血及骨髓中原始细胞（blast cells）（即未成熟的髓系白血病细胞）的比例，CML 的临床病程可分为三个阶段：慢性期（chronic phase，CP），加速期（accelerated phase, AP）和危象期（blastic phase，BP）[9]。最开始为慢性期，此时病人外周血及骨髓中原始细胞比例＜5%，以成熟程度较高的、功能正常的髓系细胞增多（functionally normal myeloid lineage cells）为主要特点，中位持续时长为 3-5 年[1, 9-11]。随着病情的进展，疾病进入加速期，此阶段病人BCR-ABL 表达增多，外周血及骨髓中原始细胞比例约 10-30%，白血病祖细胞增多，中位时长 6-9 个月[1, 9-11]。随后，CML 进展至危象期，病人外周血及骨髓原始细胞计数＞30%，未成熟的粒细胞-巨噬细胞祖细胞（granulocyte-macrophageprogenitors, GMP）显著增多，其临床症状类似于急性白血病（acute leukemia），
图 1-3 CML 临床病程分期酪氨酸激酶抑制剂 IM 是 CML 治疗的临床一线用药001 年美国 FDA 批准酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）（Imatinib mesylate, IM，STI571, 商品名 Gleevec）用于治疗 CML，临了巨大的成功，开创了 CML 靶向治疗的时代[12]，是目前 CML 治疗的用药[13]。IM 通过阻断 ATP 连接到 BCR-ABL 酪氨酸激酶，进而阻断酪对其下游底物的磷酸化，切断异常的信号转导，从而抑制 CML 细胞生1-4）。IM 的临床效果是令人振奋的，对初诊的 CP-CML 病人表现出极，大幅提高了 CP-CML 患者的无事件生存期（event-free survival）（高病人病情得到有效控制而不会进展至 AP 期及 BP 期）[14-16]及总生存rall survival）（5 年总生存率可达 89%）[16]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]从普纳替尼撤市再上市谈欧美药品风险管理[J]. 岳晓萌,郭心怡,万敬员,郭剑非. 中国药物警戒. 2017(04)
[2]Gleevec耐受的发生机制与克服策略[J]. 潘景轩. 中山大学学报(医学科学版). 2011(01)
本文编号：3307761
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