糖基转移酶Fut8影响CD8 + T细胞功能的机制研究
发布时间：2021-08-09 06:55
研究背景和目的恶性肿瘤是人类健康的重大威胁之一。免疫治疗经过一个多世纪的发展,已经成为继手术、化疗和放疗之后的重要肿瘤治疗手段。免疫治疗是通过激活“肿瘤-免疫”循环,恢复机体的抗肿瘤免疫反应。CD8+T细胞作为人体适应性免疫系统的重要成员,发挥主要的抗肿瘤作用。近年来,研究发现肿瘤细胞能够激活CD8+T细胞中的免疫抑制受体来抑制后者的杀伤活性,从而逃避免疫监视和免疫清除。针对这一问题,靶向T细胞免疫抑制分子并解除免疫抑制的抗体或小分子抑制剂被大量研发。虽然这些免疫抑制阻断剂能够有效活化CD8+T细胞并在临床中取得一定效果,但是仍有大量患者无法从此类治疗中获益。因此,尚需对CD8+T细胞中免疫抑制受体的表达调控进行深入研究,为提升肿瘤免疫治疗效果提供方向。目前,已发现了数十种T细胞免疫抑制受体。其中,对于程序性细胞死亡蛋白1（programmeddeath-1,PD-1）,T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（Tcell immunoglobulinandmucindomain-3,TIM-3）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated...
【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校
【文章页数】：127 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．３?ＡＴＡＣ测序样品聚类分析??Ａ：聚类分析ＤＯ，?Ｄ３，?Ｄ７三个时间点的高表达轴Ｐ、？丨群（红色为岛开放度，蓝色为低开放??度）；Ｂ：聚类分析数据库中ＤＯ，?Ｄ３，?Ｄ７三个时间点的高表达基因群（红色为高开放度，??
中，可以将４４个基因分配给途径特异性功能，将１６个基因分配给专??门用于Ｎ－糖基化的脂质连接的寡糖前体和寡糖基转移酶的组装，以及５７个基??因在核心扩展和分支步骤中分配给特定途径的功能［＇与非恶性细胞相比，肿瘤??细胞在糖基化模式上表现出多种变化［２９１，其中肿瘤细胞在细胞粘附，迁移，与细??胞基质的相互作用，免疫监控和细胞代谢等方面的功能也发生了改变因此我??们依据文献分别分析了?１５种不同的糖基化途径的染色质可及性。结果显示Ｎ连??接的糖基化修饰的染色质状态具有明显的可及性调控（图１．４）。??Ｐａｔｈｗａｙ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７?－１００?０?１００??ＧＰ卜ａｎｃｈｏｒ??Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ??Ｎ－ｌｉｎｋｅｄ?ｇｌｙｃａｎｓ??０－ＧａｌＮＡｃ?ｍｕｃｉｎ－ｔｙｐｅ??Ｏ－Ｆｕｃ?ｔｙｐｅ??Ｏ－ＧＩｃＮＡｃｔｙｐｅ?（ＥＧＦ）??Ｏ－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ?（ＰＯＭＴ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ），??ＨＨＨｉ〇－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ?（ＴＭＴＣ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ）??Ｃ－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ??Ｏ－ＧＩｃ?ｔｙｐｅ??Ｏ－Ｘｙｌ?ｔｙｐｅ?（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ）??Ｏ－Ｇａｌ?ｔｙｐｅ?（ｃｏｌｌａｇｅｎ）??Ｏ－ＧＩｃＮＡｃ?ｔｙｐｅ?（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ）??ｐａｔｈｗａｙ?ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｃａｐｐｉｎｇ）??ｐａｔｈｗａｙ?ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｂｒａｎｃｈｉｎｇ）??图１．４后修饰糖基化通路的分析??２１??
第－部分ＣＤ８?Ｔ细胞活化过程中糖基化修饰酶编码基因的染色质可及性和转录全景式分析??数据分析糖基化通路在活化过程中的变化情况（红色为高可及性，蓝色为低可及性）。??３．２．２活化中后修饰乙酰化，磷酸化，甲基化通路的分析??我们同时依据文献分别查找乙酰化，磷酸化，甲基化代表性转录后修饰相关??酶编码战因。通过在ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化中对这些基因的可及性分析（图１．５Ａ，??Ｂ，?Ｃ），结果显示乙酰化并不改变趋势、磷酸化有一定的上升趋势、甲基化有明??显的降低趋势。结合上一部分结果共同分析显示糖基化修饰基因的转录活性可??及性变化最为明显。??Ａ?Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ?Ｂ?Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ?Ｃ?Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ??。ｃ?丁?１５?－?丁－??２－５?－?，?１．５－＇??＾?．?会?Ｔ?？?＾??：＞?２．０?－?名?，＇?１?＇??Ｓ?＾?１Ｃ＂?－?；?＾?１〇－—??１１５＿?：?＿－?ｉ?；?ｒ?ｎ??｜?５－?｜｜?ｉ〇．５－ｉ?Ｔ?Ｔ??０．５?－?＇?ｉ?？?－ｒ?■?ＬＪ?ＳＳ??１」丄丨ｏＭＴｊｊ??Ｄ〇?Ｄ３?Ｄ７?ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７?ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７??图１．５后修饰乙酰化，磷酸化，甲基化通路的分析??Ａ：数据分析乙酰化在活化过程中的变化情况；Ｂ：数据分析磷酸化在活化过程中的变化情??况；Ｃ：数据分析甲基化在活化过程中的变化情况。??３．３?ＲＮＡ测序分析ＣＤ８＋?Ｔ细胞活化过程中ＲＮＡ表达的改变情况??３．３．１?ＲＮＡ测序分析ＣＤ８＋Ｔ细胞活化过程的整体情况??为了了解在活化不同阶段糖基化修饰酶全基因转录组的改变，我们对同一??批样品进
本文编号：3331601
【文章来源】：郑州大学河南省 211工程院校
【文章页数】：127 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．３?ＡＴＡＣ测序样品聚类分析??Ａ：聚类分析ＤＯ，?Ｄ３，?Ｄ７三个时间点的高表达轴Ｐ、？丨群（红色为岛开放度，蓝色为低开放??度）；Ｂ：聚类分析数据库中ＤＯ，?Ｄ３，?Ｄ７三个时间点的高表达基因群（红色为高开放度，??
中，可以将４４个基因分配给途径特异性功能，将１６个基因分配给专??门用于Ｎ－糖基化的脂质连接的寡糖前体和寡糖基转移酶的组装，以及５７个基??因在核心扩展和分支步骤中分配给特定途径的功能［＇与非恶性细胞相比，肿瘤??细胞在糖基化模式上表现出多种变化［２９１，其中肿瘤细胞在细胞粘附，迁移，与细??胞基质的相互作用，免疫监控和细胞代谢等方面的功能也发生了改变因此我??们依据文献分别分析了?１５种不同的糖基化途径的染色质可及性。结果显示Ｎ连??接的糖基化修饰的染色质状态具有明显的可及性调控（图１．４）。??Ｐａｔｈｗａｙ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７?－１００?０?１００??ＧＰ卜ａｎｃｈｏｒ??Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ??Ｎ－ｌｉｎｋｅｄ?ｇｌｙｃａｎｓ??０－ＧａｌＮＡｃ?ｍｕｃｉｎ－ｔｙｐｅ??Ｏ－Ｆｕｃ?ｔｙｐｅ??Ｏ－ＧＩｃＮＡｃｔｙｐｅ?（ＥＧＦ）??Ｏ－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ?（ＰＯＭＴ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ），??ＨＨＨｉ〇－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ?（ＴＭＴＣ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ）??Ｃ－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ??Ｏ－ＧＩｃ?ｔｙｐｅ??Ｏ－Ｘｙｌ?ｔｙｐｅ?（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ）??Ｏ－Ｇａｌ?ｔｙｐｅ?（ｃｏｌｌａｇｅｎ）??Ｏ－ＧＩｃＮＡｃ?ｔｙｐｅ?（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ）??ｐａｔｈｗａｙ?ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｃａｐｐｉｎｇ）??ｐａｔｈｗａｙ?ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｂｒａｎｃｈｉｎｇ）??图１．４后修饰糖基化通路的分析??２１??
第－部分ＣＤ８?Ｔ细胞活化过程中糖基化修饰酶编码基因的染色质可及性和转录全景式分析??数据分析糖基化通路在活化过程中的变化情况（红色为高可及性，蓝色为低可及性）。??３．２．２活化中后修饰乙酰化，磷酸化，甲基化通路的分析??我们同时依据文献分别查找乙酰化，磷酸化，甲基化代表性转录后修饰相关??酶编码战因。通过在ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化中对这些基因的可及性分析（图１．５Ａ，??Ｂ，?Ｃ），结果显示乙酰化并不改变趋势、磷酸化有一定的上升趋势、甲基化有明??显的降低趋势。结合上一部分结果共同分析显示糖基化修饰基因的转录活性可??及性变化最为明显。??Ａ?Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ?Ｂ?Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ?Ｃ?Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ??。ｃ?丁?１５?－?丁－??２－５?－?，?１．５－＇??＾?．?会?Ｔ?？?＾??：＞?２．０?－?名?，＇?１?＇??Ｓ?＾?１Ｃ＂?－?；?＾?１〇－—??１１５＿?：?＿－?ｉ?；?ｒ?ｎ??｜?５－?｜｜?ｉ〇．５－ｉ?Ｔ?Ｔ??０．５?－?＇?ｉ?？?－ｒ?■?ＬＪ?ＳＳ??１」丄丨ｏＭＴｊｊ??Ｄ〇?Ｄ３?Ｄ７?ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７?ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７??图１．５后修饰乙酰化，磷酸化，甲基化通路的分析??Ａ：数据分析乙酰化在活化过程中的变化情况；Ｂ：数据分析磷酸化在活化过程中的变化情??况；Ｃ：数据分析甲基化在活化过程中的变化情况。??３．３?ＲＮＡ测序分析ＣＤ８＋?Ｔ细胞活化过程中ＲＮＡ表达的改变情况??３．３．１?ＲＮＡ测序分析ＣＤ８＋Ｔ细胞活化过程的整体情况??为了了解在活化不同阶段糖基化修饰酶全基因转录组的改变，我们对同一??批样品进
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