c-Myc通过上调GOT1和Nrf2抵抗肝癌细胞中谷氨酰胺剥夺诱发的铁死亡
发布时间：2021-11-01 06:12
背景:原发性肝癌是一种严重威胁全人类生命健康的疾病,而肝细胞性肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）占所有原发性肝癌总数的比例高达90%,根据2015年世界肝癌流行病学统计,HCC在全球癌症中发病率位居第五,致死率位居第三,是一个主要的国际健康问题。自Warburg效应提出之后,葡萄糖一直是癌症代谢研究的核心,随之而来,对谷氨酰胺（Glutamine,Gln）等其他营养物质的研究也逐步成为肿瘤代谢研究的热点。谷氨酰胺是血清中最丰富的游离氨基酸,具有重要的生物学作用,比如可用于核苷酸、其他氨基酸和蛋白质合成、支持重要的抗氧化剂之一:谷胱甘肽（Glutathione,GSH）合成、其分解代谢产生的α-酮戊二酸（α-ketoglutarate,α-KG）也可以为三羧酸循环补充中间代谢物。因此,谷氨酰胺是肿瘤的条件必须氨基酸,谷氨酰胺成瘾也一直被认为是大多数肿瘤代谢特征之一。靶向谷氨酰胺代谢,研发其抑制剂作为抗肿瘤药物,为肿瘤治疗提供新的新方向。然而,临床实验证明这些抑制剂并不是对所有肿瘤有效,且单独使用这些抑制剂的治疗潜力有限。因此,阐明肿瘤细胞如何调控自身谷氨酰胺...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：80 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
肝癌危险因素由于上述危险因素引起的肝细胞损伤，进一步会引起细胞因子的刺激，致使
第1章绪论5过程进而抑制肿瘤发展在临床前研究中显示出治疗潜力。图1.2谷氨酰胺结构式1.2.2肿瘤谷氨酰胺代谢代谢是所有细胞功能的基本过程。数十年来，越来越多的研究表明细胞代谢与恶性肿瘤发生密切相关。但是，与正常细胞不同，癌细胞重新编程了新陈代谢，以满足其快速增殖对物质和能量大量需求。许多代谢途径在癌症中出现重编程，包括糖酵解、TCA循环、谷氨酰胺分解、电子转运链（ETC）和磷酸戊糖途径（PPP）[36]。自从发现Warburg效应以来，越来越多的研究证明癌细胞的代谢在癌症的存活和生长中起着至关重要的作用，而谷氨酰胺在癌症代谢中扮演的角色比以前认为的更为重要。谷氨酰胺代谢被许多致癌基因控制。其中c-Myc基因在大多数肿瘤谷氨酰胺代谢调控中占据非常重要的地位，但是其功能不是一成不变的，而是可根据癌症所处环境不同进行调整的。c-Myc在肿瘤细胞往往上调ASCT2和GLS的mRNA和蛋白的表达水平从而使细胞变得依赖于从外源获取谷氨酰胺，但是在非小细胞肺癌中c-Myc却上调GS的表达从而引起谷氨酰胺的内源合成[37]。c-Myc还可以在激活其他致癌途径（包括mTOR）介导谷氨酰胺代谢的重编程，并与HER2（也称为ERBB2）和乳腺癌的雌激素受体（ER）的下游信号通路相互影响[38,39]。大多数情况下，c-Myc在肿瘤谷氨酰胺代谢发挥着重要的作用，但因肿瘤类型不同，其发挥的功能也可能不同。谷氨酰胺衍生的谷氨酸可作为多种酶的底物，例如谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）和谷氨酸脱氢酶（GLUD）催化谷氨酰胺代谢形成α-KG进入TCA循环。谷氨酸在线粒体中经GLUD催化的分解代释放出氨，而释放的氨基
第1章绪论7他类型癌症已经有成功范例。不同药物组合可对肿瘤造成不同杀伤力，许多候选的临床治疗靶标的抑制剂与谷氨酰胺代谢抑制联用可以帮助癌细胞克服耐药性，达到更好的疗效。例如，抗凋亡蛋白BCL-2的特异性抑制与谷氨酰胺酶抑制协同作用达到了更好的疗效[47]。同样，谷氨酰胺剥夺或者谷氨酰胺代谢抑制剂ISR与类视黄醇衍生物fenretinide联用同样达到了更加优秀的治疗效果[48]。探究谷氨酰胺代谢抑制剂或谷氨酰胺剥夺对肿瘤疗效不佳的原因将为临床联合多种药物靶向治疗肿瘤提供新的策略。图1.3靶向谷氨酰胺代谢的抑制剂及其作用靶点1.3活性氧与肿瘤1.3.1活性氧的产生和清除ROS是一类存在时间短，化学性质活泼，具有高氧化活性的自由基和小分子。主要包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、一氧化氮（NO）和羟自由基（HO）等，可以很容易地氧化其他生物大分子，包括脂质，氨基酸，蛋白质和核酸[49]。线粒体是ROS主要生成场所，更具体地说，将质子泵出线粒体内膜的电子传递链复合物I和III是产生超氧化物的主要部位[50]。此外，ROS也可以由NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、过氧化物酶、细胞色素P450、脂氧合酶和血红蛋白等氧化酶类产生[51]。为了保护大分子免受自由基造成的不分青红皂白的破坏，细胞产生了复杂的抗氧化网络，以维持适当的细胞功能。超氧化物歧化酶类（SODs）在细胞中广泛表达，并迅速将O2-转化成H2O2，
【参考文献】：
期刊论文
[1]Percutaneous ablation for perivascular hepatocellular carcinoma: Refining the current status based on emerging evidence and future perspectives[J]. Tae Wook Kang,Hyo Keun Lim,Dong Ik Cha. World Journal of Gastroenterology. 2018(47)
[2]Current management of hepatocellular carcinoma:An Eastern perspective[J]. Hyung Joon Yim,Sang Jun Suh,Soon Ho Um. World Journal of Gastroenterology. 2015(13)
[3]Hepatocellular carcinoma review:Current treatment,and evidence-based medicine[J]. Bulent Karaman,Bilal Battal,Sebahattin Sari,Samet Verim. World Journal of Gastroenterology. 2014(47)
本文编号：3469650
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：80 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
肝癌危险因素由于上述危险因素引起的肝细胞损伤，进一步会引起细胞因子的刺激，致使
第1章绪论5过程进而抑制肿瘤发展在临床前研究中显示出治疗潜力。图1.2谷氨酰胺结构式1.2.2肿瘤谷氨酰胺代谢代谢是所有细胞功能的基本过程。数十年来，越来越多的研究表明细胞代谢与恶性肿瘤发生密切相关。但是，与正常细胞不同，癌细胞重新编程了新陈代谢，以满足其快速增殖对物质和能量大量需求。许多代谢途径在癌症中出现重编程，包括糖酵解、TCA循环、谷氨酰胺分解、电子转运链（ETC）和磷酸戊糖途径（PPP）[36]。自从发现Warburg效应以来，越来越多的研究证明癌细胞的代谢在癌症的存活和生长中起着至关重要的作用，而谷氨酰胺在癌症代谢中扮演的角色比以前认为的更为重要。谷氨酰胺代谢被许多致癌基因控制。其中c-Myc基因在大多数肿瘤谷氨酰胺代谢调控中占据非常重要的地位，但是其功能不是一成不变的，而是可根据癌症所处环境不同进行调整的。c-Myc在肿瘤细胞往往上调ASCT2和GLS的mRNA和蛋白的表达水平从而使细胞变得依赖于从外源获取谷氨酰胺，但是在非小细胞肺癌中c-Myc却上调GS的表达从而引起谷氨酰胺的内源合成[37]。c-Myc还可以在激活其他致癌途径（包括mTOR）介导谷氨酰胺代谢的重编程，并与HER2（也称为ERBB2）和乳腺癌的雌激素受体（ER）的下游信号通路相互影响[38,39]。大多数情况下，c-Myc在肿瘤谷氨酰胺代谢发挥着重要的作用，但因肿瘤类型不同，其发挥的功能也可能不同。谷氨酰胺衍生的谷氨酸可作为多种酶的底物，例如谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）和谷氨酸脱氢酶（GLUD）催化谷氨酰胺代谢形成α-KG进入TCA循环。谷氨酸在线粒体中经GLUD催化的分解代释放出氨，而释放的氨基
第1章绪论7他类型癌症已经有成功范例。不同药物组合可对肿瘤造成不同杀伤力，许多候选的临床治疗靶标的抑制剂与谷氨酰胺代谢抑制联用可以帮助癌细胞克服耐药性，达到更好的疗效。例如，抗凋亡蛋白BCL-2的特异性抑制与谷氨酰胺酶抑制协同作用达到了更好的疗效[47]。同样，谷氨酰胺剥夺或者谷氨酰胺代谢抑制剂ISR与类视黄醇衍生物fenretinide联用同样达到了更加优秀的治疗效果[48]。探究谷氨酰胺代谢抑制剂或谷氨酰胺剥夺对肿瘤疗效不佳的原因将为临床联合多种药物靶向治疗肿瘤提供新的策略。图1.3靶向谷氨酰胺代谢的抑制剂及其作用靶点1.3活性氧与肿瘤1.3.1活性氧的产生和清除ROS是一类存在时间短，化学性质活泼，具有高氧化活性的自由基和小分子。主要包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、一氧化氮（NO）和羟自由基（HO）等，可以很容易地氧化其他生物大分子，包括脂质，氨基酸，蛋白质和核酸[49]。线粒体是ROS主要生成场所，更具体地说，将质子泵出线粒体内膜的电子传递链复合物I和III是产生超氧化物的主要部位[50]。此外，ROS也可以由NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、过氧化物酶、细胞色素P450、脂氧合酶和血红蛋白等氧化酶类产生[51]。为了保护大分子免受自由基造成的不分青红皂白的破坏，细胞产生了复杂的抗氧化网络，以维持适当的细胞功能。超氧化物歧化酶类（SODs）在细胞中广泛表达，并迅速将O2-转化成H2O2，
【参考文献】：
期刊论文
[1]Percutaneous ablation for perivascular hepatocellular carcinoma: Refining the current status based on emerging evidence and future perspectives[J]. Tae Wook Kang,Hyo Keun Lim,Dong Ik Cha. World Journal of Gastroenterology. 2018(47)
[2]Current management of hepatocellular carcinoma:An Eastern perspective[J]. Hyung Joon Yim,Sang Jun Suh,Soon Ho Um. World Journal of Gastroenterology. 2015(13)
[3]Hepatocellular carcinoma review:Current treatment,and evidence-based medicine[J]. Bulent Karaman,Bilal Battal,Sebahattin Sari,Samet Verim. World Journal of Gastroenterology. 2014(47)
本文编号：3469650
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