SLFN11参与DNA损伤应答的分子机制研究

发布时间：2021-11-02 18:06

　　基因组DNA持续受到内源性和外界因素的影响,从而产生不同类型DNA损伤。为了应对这些DNA损伤,细胞进化出了复杂的DNA损伤应答网络,主要包括DNA损伤检验点和DNA修复系统。研究表明,DNA损伤应答信号通路的功能缺失不仅会造成基因组不稳定性以及肿瘤的发生,同时也会让肿瘤细胞对诱导DNA损伤的化疗药物十分敏感。SLFN11蛋白定位在细胞核中,是仅在哺乳动物中表达的SLFN蛋白家族成员之一。SLFN11蛋白在碳端具有潜在的RNA解旋酶结构域。研究表明人源SLFN11能够结合转运RNA,通过密码子偏爱性这一特点来抑制逆转录病毒的蛋白合成。另外,研究还表明SLFN11可以促进肿瘤细胞对基于诱导DNA损伤的化疗药物十分敏感,说明它很有可能参与DNA损伤应答。但是,SLFN11参与DNA损伤应答的分子机制还不清楚。我们发现SLFN11通过与单链DNA（Single-stranded DNA,ssDNA）结合蛋白RPA直接相互作用从而被快速招募到DNA损伤位点。我们接着证明了 SLFN11蛋白能够促使RPA从ssDNA上脱落下来,抑制细胞周期检验点维持和同源重组修复,进而造成SLFN11高表达肿瘤... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：111 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．１?ＤＮＡ双链断裂损伤修复途径

１．２?ＤＮＡ损伤和复制叉停滞导致基因组不稳定。停滞的复制叉可以促进ＡＴＲ的，ＤＮＡ损伤可以直接激活ＡＴＭ并造成复制叉停滞从而激活ＡＴＲ通路。??在分裂成两个子细胞前，细胞周期分成ＧＩ期，Ｓ期和Ｇ２期。不同的周（Ｃｙｃｌｉｎｓ）通过和周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＫｓ）结合来促进细胞周期进程在Ｇ１期，ＣｙｄｉｎＤ通过和相应的ＣＤＫｓ结合控制生长刺激相关蛋白的释，从而调控这一阶段的细胞周期。ＣｙｃｌｉｎＥ的表达促进细胞进入Ｓ期。在Ｓ时ＣｙｃｌｉｎＢ的表达增加，ＣｙｃｌｉｎＢ－Ｃｄｋｌ／２促使细胞进入有丝分裂。周期过调节Ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ的活性来正确完整地传递ＤＮＡ到下一细胞周期。磷ＣＤＫ会降低Ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ复合物活性，进而使得细胞周期进程暂时停止（Ｌｏ９４；?Ｙｉｎ，?１９９９）。??．１?ＡＴＭ、ＡＴＲ?及?ＤＮＡ－ＰＫｃｓ?的激活??

Ｇｅｎｏｍｉｃ?ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ??Ｃａｎｃｅｒ??图１．２?ＤＮＡ损伤和复制叉停滞导致基因组不稳定。停滞的复制叉可以促进ＡＴＲ的起始??激活，ＤＮＡ损伤可以直接激活ＡＴＭ并造成复制叉停滞从而激活ＡＴＲ通路。??在分裂成两个子细胞前，细胞周期分成ＧＩ期，Ｓ期和Ｇ２期。不同的周期蛋??白（Ｃｙｃｌｉｎｓ）通过和周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＫｓ）结合来促进细胞周期进程的进??行。在Ｇ１期，ＣｙｄｉｎＤ通过和相应的ＣＤＫｓ结合控制生长刺激相关蛋白的释放和??活化，从而调控这一阶段的细胞周期。ＣｙｃｌｉｎＥ的表达促进细胞进入Ｓ期。在Ｓ期??结束时ＣｙｃｌｉｎＢ的表达增加，ＣｙｃｌｉｎＢ－Ｃｄｋｌ／２促使细胞进入有丝分裂。周期检验??点通过调节Ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ的活性来正确完整地传递ＤＮＡ到下一细胞周期。磷酸化??的ＣＤＫ会降低Ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ复合物活性，进而使得细胞周期进程暂时停止（Ｌｏｙｅｒ，??１９９４；?Ｙｉｎ，?１９９９）。??１．２．１?ＡＴＭ、ＡＴＲ?及?ＤＮＡ－ＰＫｃｓ?的激活??ＤＮＡ损伤检验点由多条信号传导通路组成。首先


本文编号：3472165