异硫氰酸苯乙酯诱导的自噬在肺癌细胞增殖和转移中的作用研究
发布时间：2021-11-13 10:50
目的:肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,在我国的癌症死亡原因中占据首位,而肺癌转移是治疗失败和病人死亡的主要原因。然而,关于肺癌转移的机制还有待进一步研究,因此继续探寻肺癌转移机制以及新的药物治疗靶点刻不容缓。近年来,药物诱导的肿瘤细胞的自噬以及转移作用的机制成为肿瘤治疗领域的研究热点之一。已有研究表明自噬在癌症的发生发展以及治疗过程中起到“双刃剑”的作用。异硫氰酸酯类化合物（isothiocyanates,ITCs）是由硫代葡萄糖苷经黑芥子酶水解形成的一类天然小分子,广泛存在于十字花科蔬菜中。本课题组前期研究发现异硫氰酸苄酯（benzyl isothiocyanate,BITC）能够诱导非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）细胞发生保护性自噬。然而,异硫氰酸苯乙酯（phenethyl isothiocyanate,PEITC）作为唯一一个开展临床试验的ITC,对NSCLC细胞的自噬以及侵袭转移的作用尚未见报道。因此,本课题通过对PEITC在NSCLC细胞的增殖、自噬的诱导以及侵袭转移中的作用进行系统研究,并进一步对PEITC诱导的自噬对侵袭转移的作...
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：112 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
PEITC作用机制图
解来消除受损、变性以及衰老的蛋白、核酸大分子以及细胞器等，并为细重建和修复提供原材料，从而维持细胞的稳态。自噬的发生是一个多步骤的过程：当细胞收到自噬诱导信号时，首先在形成类似“脂质体”样的膜结构，然后不断延伸扩张（大部分表现为双层构），之后将胞浆中的细胞器、蛋白质以及部分胞质等包裹起来，形成自噬体后自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体。当自噬降解完成后，新产生的氨、脂肪酸等可以重新被细胞所利用，而产生的残渣则大部分被排出细胞外据细胞物质运到溶酶体内的途径不同，自噬一般分为三种：（1）大自噬，浆中的细胞器、蛋白质以及部分胞质等被双层膜结构包裹，然后与溶酶体而发生的自噬；（2）小自噬，即由溶酶体的膜直接包裹要降解的物质而发自噬；（3）分子伴侣介导的自噬，即胞质内需要降解的蛋白先与分子伴侣，然后被运送到溶酶体内发生降解的自噬。研究中一般提到的自噬即为大（见图 2）。
图 3. 自噬信号通路图Figure 3 Autophagy signaling pathway为了更好的研究自噬的作用，需要使用多种自噬激活和抑制剂。目前的自噬抑制剂有以下几种，3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）、（chloroquine，CQ）、巴弗洛霉素 A1（bafilomycinA1，BafA1）等。其中是 3-磷酸磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase class Ⅲ，PI3K3剂，能够抑制 PI3KC3 复合物的形成，进而抑制胞浆可溶性 LC3-Ⅰ转化为合性 LC3-Ⅱ，即抑制自噬后 LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值会下降[61]。CQ 在最初是作种抗炎药用于治疗疟疾、风湿性关节炎等疾病，越来越多的研究也表明 CQ疗药物联合治疗能够对肿瘤的治疗起到积极的作用[62]。CQ 可以通过破坏溶的功能来抑制自噬的发生，这就使得自噬性囊泡在细胞内堆积，造成膜结LC3-Ⅱ会不断增加。Baf A1 属于质子泵抑制剂，它能够抑制液泡膜 V-A活性来抑制自噬体与溶酶体的融合，抑制自噬小体的形成，从而阻断自噬[63]
【参考文献】：
期刊论文
[1]Autophagy in colorectal cancer:An important switch from physiology to pathology[J]. Florin Burada,Elena Raluca Nicoli,Marius Eugen Ciurea,Daniel Constantin Uscatu,Mihai Ioana,Dan Ionut Gheonea. World Journal of Gastrointestinal Oncology. 2015(11)
[2]Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2015(01)
[3]Annual report on status of cancer in China,2010[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Ping Zhao,Hongmei Zeng,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2014(01)
[4]非小细胞肺癌中整合素和ECM蛋白表达与转移及预后的相关性研究[J]. 杨志,许绍发,张海青,刘志东,韩毅. 中国肺癌杂志. 2009(05)
[5]E-cadherin表达与非小细胞肺癌淋巴结转移及预后的相关性研究[J]. 陈晓峰,丁嘉安,高文,易祥华,王海峰,李化. 中国肺癌杂志. 2002(04)
本文编号：3492887
【文章来源】：天津医科大学天津市 211工程院校
【文章页数】：112 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
PEITC作用机制图
解来消除受损、变性以及衰老的蛋白、核酸大分子以及细胞器等，并为细重建和修复提供原材料，从而维持细胞的稳态。自噬的发生是一个多步骤的过程：当细胞收到自噬诱导信号时，首先在形成类似“脂质体”样的膜结构，然后不断延伸扩张（大部分表现为双层构），之后将胞浆中的细胞器、蛋白质以及部分胞质等包裹起来，形成自噬体后自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体。当自噬降解完成后，新产生的氨、脂肪酸等可以重新被细胞所利用，而产生的残渣则大部分被排出细胞外据细胞物质运到溶酶体内的途径不同，自噬一般分为三种：（1）大自噬，浆中的细胞器、蛋白质以及部分胞质等被双层膜结构包裹，然后与溶酶体而发生的自噬；（2）小自噬，即由溶酶体的膜直接包裹要降解的物质而发自噬；（3）分子伴侣介导的自噬，即胞质内需要降解的蛋白先与分子伴侣，然后被运送到溶酶体内发生降解的自噬。研究中一般提到的自噬即为大（见图 2）。
图 3. 自噬信号通路图Figure 3 Autophagy signaling pathway为了更好的研究自噬的作用，需要使用多种自噬激活和抑制剂。目前的自噬抑制剂有以下几种，3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）、（chloroquine，CQ）、巴弗洛霉素 A1（bafilomycinA1，BafA1）等。其中是 3-磷酸磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase class Ⅲ，PI3K3剂，能够抑制 PI3KC3 复合物的形成，进而抑制胞浆可溶性 LC3-Ⅰ转化为合性 LC3-Ⅱ，即抑制自噬后 LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值会下降[61]。CQ 在最初是作种抗炎药用于治疗疟疾、风湿性关节炎等疾病，越来越多的研究也表明 CQ疗药物联合治疗能够对肿瘤的治疗起到积极的作用[62]。CQ 可以通过破坏溶的功能来抑制自噬的发生，这就使得自噬性囊泡在细胞内堆积，造成膜结LC3-Ⅱ会不断增加。Baf A1 属于质子泵抑制剂，它能够抑制液泡膜 V-A活性来抑制自噬体与溶酶体的融合，抑制自噬小体的形成，从而阻断自噬[63]
【参考文献】：
期刊论文
[1]Autophagy in colorectal cancer:An important switch from physiology to pathology[J]. Florin Burada,Elena Raluca Nicoli,Marius Eugen Ciurea,Daniel Constantin Uscatu,Mihai Ioana,Dan Ionut Gheonea. World Journal of Gastrointestinal Oncology. 2015(11)
[2]Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2015(01)
[3]Annual report on status of cancer in China,2010[J]. Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Siwei Zhang,Ping Zhao,Hongmei Zeng,Xiaonong Zou,Jie He. Chinese Journal of Cancer Research. 2014(01)
[4]非小细胞肺癌中整合素和ECM蛋白表达与转移及预后的相关性研究[J]. 杨志,许绍发,张海青,刘志东,韩毅. 中国肺癌杂志. 2009(05)
[5]E-cadherin表达与非小细胞肺癌淋巴结转移及预后的相关性研究[J]. 陈晓峰,丁嘉安,高文,易祥华,王海峰,李化. 中国肺癌杂志. 2002(04)
本文编号：3492887
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/zlx/3492887.html
