线粒体融合蛋白2抑制肝细胞癌发生的作用初步研究
发布时间：2021-12-02 06:33
线粒体是细胞内重要的细胞器,线粒体分裂-融合平衡对线粒体功能及细胞的影响至关重要。细胞内线粒体相互连接成网格状结构,需要不断的分裂-融合来维持其正常结构,维持细胞正常生命活动。在疾病情况下细胞内线粒体分裂-融合动态平衡发生紊乱。线粒体融合蛋白2（MFN2）定位于线粒体外膜或内质网,作为线粒体融合蛋白家族的重要一员,主要参与调控线粒体融合。除此之外,MFN2还参与线粒体转运,线粒体自噬,增殖,凋亡等细胞生命活动。最近许多的研究结果显示MFN2在多种恶性肿瘤中异常表达,并介导多种癌症的恶性进展。我们研究发现MFN2的表达水平在肝癌组织细胞中显著降低,并且与肝癌病人的不良预后相关。肝癌作为一种常见的恶性肿瘤,是全球第六大最常见的癌症类型。原发性肝癌按病理学分型可分为肝细胞肝癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）和混合型肝癌（c HCC-ICC）三种类型。其中以肝细胞肝癌最为常见,约占原发性肝癌的75%80%左右。HCC患者的预后较差,5年生存率较低。鉴于肝癌传统治疗具有局限性,使用新方法、新技术深度探索肝癌的发病机制,寻找新的治疗靶点成为肝癌治疗新风向。因此,我们提出假...
【文章来源】：河南大学河南省
【文章页数】：74 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
线粒体分裂融合与线粒体微观形态（引自NatRevMolCellBiol）[18]
文献回顾52.2线粒体融合分裂效应因子线粒体融合分裂受多个GTP酶超家族成员的调控。近年来，参与线粒体融合分裂的效应蛋白被逐步筛选鉴定出来。真核细胞中参与线粒体融合的蛋白主要包括外膜融合蛋白MFN1、2（mitofusin1、2）和内膜融合蛋白视神经萎缩蛋白l（OpticAtrophy1）。线粒体分裂的蛋白主要包括DRP1（dynamin-relatedprotein-1）及其受体蛋白（FIS1、MFF、MiD49和MiD51）[21]。图2：线粒体融合相关分子的分布和结构（引自NeurolResInt）[21]融合分子的功能及调控：MFN1基因定位于人3号染色长臂，N末端有GTP酶结构域，C末端有跨膜区，跨膜区两侧各有一疏水区，类似于卷曲螺旋(coiled-coil)，在触发线粒体融合中具有重要作用。而MFN2定位于1号染色体长臂，与MFN1结构类似，具有80%同源性。研究发现：MFN1、2均定位于线粒体外膜，可形成异源或同源二聚体，并通过其GTPase介导外膜融合。[22]MFN1、2在调控线粒体动力学过程中功能各具特点。有研究表明MFN1除参与线粒体外膜融合外，还可与OPA1相互作用参与调控线粒体内膜的融合[23]。而MFN2则可促进线粒体与内质网的结构偶联。ChenH等发现MFN1或MFN2基因敲除小鼠都由于线粒体融合效率下降而导致线粒体片段化以及在发育障碍致死[22]。MFN2的表达与活性受多种因素调控，进而可介导线粒体形态功能改变应对细胞内外环境变化。例如PapanicolaouKN等发现心肌细胞应激状态下，MFN2可介导Ca2+的摄入，从而导致线粒体膜电位去极化引起细胞坏死[24]。GodoyJ.A等发现海马区神经元发育过程中Wnt/β-cantenin通路可抑制线粒体融合、促进分裂[25]。此外，射线、抗生素、营养缺乏、HBV感染[26]、酒精暴露等都被发现通过调节线粒体融合，进而介导细胞应
文献回顾7活性可以显著抑制裸鼠体内肺癌的生长速度[37]；AkaneInoue-Yamauchi等发现抑制大肠癌细胞系中DRP1的表达可以促进释放细胞色素C以及大肠癌细胞凋亡[38]；此外JZhao等还发现使用DRP1抑制剂可以显著抑制乳腺癌细胞的侵袭转移。我们可以得知线粒体的分裂-融合失调在癌症的发生发展中发挥重要作用[39]。我们前期的研究发现线粒体融合障碍可调节细胞活性氧产生，进而激活NF-κB通路介导的STIM1分子的表达，促进SOCE介导的胞浆钙摄取及钙振荡频率[40]。另一方面不断升高的钙水平又可通过钙应答转录因子NFATC2与c-Myc促进线粒体分裂效应分子DRP1及FIS1的表达，进而形成线粒体与胞浆钙信号的正反馈环路[40]。进一步我们还发现该环路可通过促进钙依赖的蛋白激酶促进肝癌细胞伪足形成与黏着斑的更迭，进而促进肝癌转移[41]。此外，还有研究发现急性营养剥夺可使线粒体长度增加、嵴变宽，进而增强线粒体复合体的组装及氧化磷酸化速率[42]。体内外实验均表明：受抑制的线粒体分裂对能量应激时的肝癌细胞生存具有重要作用（见图2）。图2：线粒体分裂融合动态变化和线粒体钙稳态调节与肝癌细胞生存及转移（引自Autophagy，CancerLett，Oncogene）[40-42]2.5线粒体融合分子MFN2的结构MFN1及MFN2是介导哺乳动物细胞线粒体外膜融合的两个成员。其中MFN2即线
本文编号：3527913
【文章来源】：河南大学河南省
【文章页数】：74 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
线粒体分裂融合与线粒体微观形态（引自NatRevMolCellBiol）[18]
文献回顾52.2线粒体融合分裂效应因子线粒体融合分裂受多个GTP酶超家族成员的调控。近年来，参与线粒体融合分裂的效应蛋白被逐步筛选鉴定出来。真核细胞中参与线粒体融合的蛋白主要包括外膜融合蛋白MFN1、2（mitofusin1、2）和内膜融合蛋白视神经萎缩蛋白l（OpticAtrophy1）。线粒体分裂的蛋白主要包括DRP1（dynamin-relatedprotein-1）及其受体蛋白（FIS1、MFF、MiD49和MiD51）[21]。图2：线粒体融合相关分子的分布和结构（引自NeurolResInt）[21]融合分子的功能及调控：MFN1基因定位于人3号染色长臂，N末端有GTP酶结构域，C末端有跨膜区，跨膜区两侧各有一疏水区，类似于卷曲螺旋(coiled-coil)，在触发线粒体融合中具有重要作用。而MFN2定位于1号染色体长臂，与MFN1结构类似，具有80%同源性。研究发现：MFN1、2均定位于线粒体外膜，可形成异源或同源二聚体，并通过其GTPase介导外膜融合。[22]MFN1、2在调控线粒体动力学过程中功能各具特点。有研究表明MFN1除参与线粒体外膜融合外，还可与OPA1相互作用参与调控线粒体内膜的融合[23]。而MFN2则可促进线粒体与内质网的结构偶联。ChenH等发现MFN1或MFN2基因敲除小鼠都由于线粒体融合效率下降而导致线粒体片段化以及在发育障碍致死[22]。MFN2的表达与活性受多种因素调控，进而可介导线粒体形态功能改变应对细胞内外环境变化。例如PapanicolaouKN等发现心肌细胞应激状态下，MFN2可介导Ca2+的摄入，从而导致线粒体膜电位去极化引起细胞坏死[24]。GodoyJ.A等发现海马区神经元发育过程中Wnt/β-cantenin通路可抑制线粒体融合、促进分裂[25]。此外，射线、抗生素、营养缺乏、HBV感染[26]、酒精暴露等都被发现通过调节线粒体融合，进而介导细胞应
文献回顾7活性可以显著抑制裸鼠体内肺癌的生长速度[37]；AkaneInoue-Yamauchi等发现抑制大肠癌细胞系中DRP1的表达可以促进释放细胞色素C以及大肠癌细胞凋亡[38]；此外JZhao等还发现使用DRP1抑制剂可以显著抑制乳腺癌细胞的侵袭转移。我们可以得知线粒体的分裂-融合失调在癌症的发生发展中发挥重要作用[39]。我们前期的研究发现线粒体融合障碍可调节细胞活性氧产生，进而激活NF-κB通路介导的STIM1分子的表达，促进SOCE介导的胞浆钙摄取及钙振荡频率[40]。另一方面不断升高的钙水平又可通过钙应答转录因子NFATC2与c-Myc促进线粒体分裂效应分子DRP1及FIS1的表达，进而形成线粒体与胞浆钙信号的正反馈环路[40]。进一步我们还发现该环路可通过促进钙依赖的蛋白激酶促进肝癌细胞伪足形成与黏着斑的更迭，进而促进肝癌转移[41]。此外，还有研究发现急性营养剥夺可使线粒体长度增加、嵴变宽，进而增强线粒体复合体的组装及氧化磷酸化速率[42]。体内外实验均表明：受抑制的线粒体分裂对能量应激时的肝癌细胞生存具有重要作用（见图2）。图2：线粒体分裂融合动态变化和线粒体钙稳态调节与肝癌细胞生存及转移（引自Autophagy，CancerLett，Oncogene）[40-42]2.5线粒体融合分子MFN2的结构MFN1及MFN2是介导哺乳动物细胞线粒体外膜融合的两个成员。其中MFN2即线
本文编号：3527913
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