PRMT5在肝癌索拉非尼耐药中的作用和机制
发布时间：2022-01-04 14:56
肝细胞癌是全球癌症相关的第四大死亡原因,绝大多数的肝细胞癌患者病情出现反复并且5年生存率均低于10%。在治疗过程中肝细胞癌对放疗和化疗均不敏感,对于晚期病人来说长期以来都没有极有效治疗方法来提高生存率。2007年,索拉非尼被美国食品及药物管理局（FDA）批准为肝细胞癌唯一一线靶向治疗药物,可以使患者的中位生存期从7.9个月延长到10.7个月,平均增加了近3个月。索拉非尼是一种口服多重激酶抑制剂,能够抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成和促进肿瘤细胞凋亡。索拉非尼的抗肿瘤作用主要是阻断生长因子信号,例如VEGFR、PDGFR以及下游的 RAF/MEK/ERK级联反应。索拉非尼能够通过降低Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中的Raf1、B-Raf和激酶活性来抑制肿瘤细胞的增殖。索拉非尼还可以通过抑制肝细胞因子受体（c-Kit）、类Fms酪氨酸激酶（FLT-3）、血管内皮生长因子受体（VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-β）和其他酪氨酸激酶活性来抑制血管生成。此外,索拉非尼通过减少肿瘤细胞中e1F4E磷酸化表达和Mcl-1表达,从而促使细胞发生凋亡。索拉非尼能...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：57 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图２．Ｗｅｓｔｅｒｎ?Ｂｌｏｔ检测ＰＲＭＴ５、Ｐ－ＥＲＫ、ＥＲＫ在索拉非尼处理的肝??癌细胞系中蛋白的表达水平
山东大学硕士论文???８?ｐＭ、１６?ｐＭ、３２?｜ａＭ、６４?ｐＭ，对９６孔板样品进行联合加药培养１??天，ＣＣＫ－８测定细胞活力。通过对实验结果的分析，索拉非尼与ＨＬＣＬ??联合使用对三种肝癌细胞系都有联合杀伤作用，ＳＫ－Ｈｅｐ－１在索拉非尼??８ｐＭ和ＨＬＣＬ１６ｎＭ时细胞活力低，联合杀伤效果最明显；ＨｅｐＧ２在??索拉非尼为８?ｐＭ和ＨＬＣＬ为１６?ｐＭ时细胞活力低，联合杀伤效果显??著；Ｈｕｈ７在索拉非尼为８ｐＭ和ＨＬＣＬ为８ｐＭ时细胞活力低，联合??杀伤效果显著（图３）。??ａａ〇ｔ２?４８ｌ？３２ｉｊＭ?Ｋａ〇１?２４?８１？３２？Ｍ?ＨＵＸ０１２?４｜ｆ８３２（Ｍ??ｏ?ｅｆｔ?ｅ．ｎ?ｅ．ｓ？?９?ｍ?Ｍｌ＇?ｍ?｝叫??Ｉ．Ｍ?？？ｊ?Ｑ?？：?ｔ＊１＾Ｈ?０?９１?０．Ｕ?０－Ｍ?ｔｉｌ?０?Ｃ！?ａｎ?？?Ｎｒ?ｆｔ?＜：．?９?ｎ?Ｈ??。”，Ｉ，一?＿?■?ｉ?ｐｒ“．??；ｃ?！！?ｔ?：?Ｋ?Ｃ？?９?Ｔ：?Ｓ?Ｍ?８?Ｍ?２?０?１２?Ｃ．８４?Ｏ?ＳＳ?０?１２?０?Ｍ?２?０?ＳＩ?０?Ｗ?９Ｕ?０?ｒｌ?９．？）?｝?ｉ）??５；??ｔｎ?＆ｗ?ｏｉ＾?Ｍｉ?：：：嫌??ｃｕ?！；＜ｈｈ??ＳＫ－Ｈｅｐ－１?ＨｅｐＧ２?Ｈｕｈ７??图３．联合用药对肝癌细胞系具有联合杀伤效果。??我们使用Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔ软件分析ＨＬＣＬ与索拉非尼联合处理的作用??效果［３１］，通过对结果的分析发现，在三种肝癌细胞系中，ＨＬＣＬ与索??拉非尼联合处理体现出协同杀伤作用：ＳＫ－Ｈｅｐ－１在ｓｏｒａｆｅｎｉｂ８｜ｉＭ和??ＨＬＣＬ１６?ｎＭ时细胞活力低，ｓｏ
?山东大学硕士论文???＿??ＨＬＣＬ（ｍＭ）?，６＾＾８?Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（｜ｊＭ）＂??ＨｅｐＧ２??图４．?Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔ软件分析联合用药对肝癌细胞系具有协同杀伤效果。??４．索拉非尼与ＰＲＭＴ５抑制剂联合使用会抑制肝癌细胞克隆形??成能力??通过ＣＣＫ－８方法检测到索拉非尼与ＰＲＭＴ５抑制剂ＨＬＣＬ联合使??用会影响肿瘤细胞活力，我们想要进一步验证索拉非尼与ＨＬＣＬ对细??胞联合作用。细胞克隆形成实验反映了肿瘤细胞在初始细胞极少情况??下的増殖能力，为了检测ｓｏｒａｆｅｎｉｂ与ＨＬＣＬ联合使用对肝癌细胞克隆??形成能力的影响，我们选择ＳＫ－Ｈｅｐ－１、ＨｅｐＧ２和Ｈｕｈ７三种细胞系进??行克隆形成实验。实验结果显示，对于ＳＫ－Ｈｅｐ－１来说，单独使用２??ｓｏｒａｆｅｎｉｂ或４?（ａＭ?ＨＬＣＬ与使用４?ＤＭＳＯ对照组的细胞克隆形成能??力差别不大，但是ｓｏｒａｆｅｎｉｂ和ＨＬＣＬ两种药物共同使用后，细胞克隆??数目减少十分明显（图５）。ＨｅｐＧ２经过４［ｉＭｓｏｒａｆｅｎｉｂ或２（ｉＭＨＬＣＬ??处理１４天后，细胞克隆数目略少于经过４?ｐＭＤＭＳＯ处理，ｓｏｒａｆｅｎｉｂ??与ＨＬＣＬ联合培养的细胞克隆数目显著少于其他实验组（图６）。对于??Ｈｕｈ７来说，４｜ａＭＤＭＳ０组、２ｐＭ索拉非尼组、４｜ａＭＨＬＣＬ组的细胞??数目相差不大，而联合加药培养的细胞克隆数目与其他三组相比显著??减少（图７）。通过克隆形成实验说明了索拉非尼与ＰＲＭＴ５抑制剂联??合使用会抑制肝癌细胞克隆形成能力。值得一提的是，以上使用的索??拉非尼的浓度远低于该药物的半数致死剂量（ＩＣ５Ｑ），说明索拉非尼与??ＰＲＭ
本文编号：3568547
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：57 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图２．Ｗｅｓｔｅｒｎ?Ｂｌｏｔ检测ＰＲＭＴ５、Ｐ－ＥＲＫ、ＥＲＫ在索拉非尼处理的肝??癌细胞系中蛋白的表达水平
山东大学硕士论文???８?ｐＭ、１６?ｐＭ、３２?｜ａＭ、６４?ｐＭ，对９６孔板样品进行联合加药培养１??天，ＣＣＫ－８测定细胞活力。通过对实验结果的分析，索拉非尼与ＨＬＣＬ??联合使用对三种肝癌细胞系都有联合杀伤作用，ＳＫ－Ｈｅｐ－１在索拉非尼??８ｐＭ和ＨＬＣＬ１６ｎＭ时细胞活力低，联合杀伤效果最明显；ＨｅｐＧ２在??索拉非尼为８?ｐＭ和ＨＬＣＬ为１６?ｐＭ时细胞活力低，联合杀伤效果显??著；Ｈｕｈ７在索拉非尼为８ｐＭ和ＨＬＣＬ为８ｐＭ时细胞活力低，联合??杀伤效果显著（图３）。??ａａ〇ｔ２?４８ｌ？３２ｉｊＭ?Ｋａ〇１?２４?８１？３２？Ｍ?ＨＵＸ０１２?４｜ｆ８３２（Ｍ??ｏ?ｅｆｔ?ｅ．ｎ?ｅ．ｓ？?９?ｍ?Ｍｌ＇?ｍ?｝叫??Ｉ．Ｍ?？？ｊ?Ｑ?？：?ｔ＊１＾Ｈ?０?９１?０．Ｕ?０－Ｍ?ｔｉｌ?０?Ｃ！?ａｎ?？?Ｎｒ?ｆｔ?＜：．?９?ｎ?Ｈ??。”，Ｉ，一?＿?■?ｉ?ｐｒ“．??；ｃ?！！?ｔ?：?Ｋ?Ｃ？?９?Ｔ：?Ｓ?Ｍ?８?Ｍ?２?０?１２?Ｃ．８４?Ｏ?ＳＳ?０?１２?０?Ｍ?２?０?ＳＩ?０?Ｗ?９Ｕ?０?ｒｌ?９．？）?｝?ｉ）??５；??ｔｎ?＆ｗ?ｏｉ＾?Ｍｉ?：：：嫌??ｃｕ?！；＜ｈｈ??ＳＫ－Ｈｅｐ－１?ＨｅｐＧ２?Ｈｕｈ７??图３．联合用药对肝癌细胞系具有联合杀伤效果。??我们使用Ｃｏｍｂｅｎｅｆｉｔ软件分析ＨＬＣＬ与索拉非尼联合处理的作用??效果［３１］，通过对结果的分析发现，在三种肝癌细胞系中，ＨＬＣＬ与索??拉非尼联合处理体现出协同杀伤作用：ＳＫ－Ｈｅｐ－１在ｓｏｒａｆｅｎｉｂ８｜ｉＭ和??ＨＬＣＬ１６?ｎＭ时细胞活力低，ｓｏ
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