癌症的免疫精准医学:一种基于免疫效应细胞作用的新策略
发布时间：2022-01-05 15:44
癌细胞生长与免疫监视逃逸相关。目前,恢复对癌细胞的免疫应答仍是一种主要的治疗策略。得益于生物学领域的最新研究成果,人们已经开发出了可支持免疫精准治疗相关的最佳生物临床途径的有效治疗工具。免疫治疗中最重要的、有效的成果之一是单克隆抗体的应用,特别是利妥昔单抗在B细胞淋巴增生性疾病中的应用。最近,也开发出一些其他的单克隆抗体,通过抑制限制免疫抑制的肿瘤微环境中的免疫检查点,或者通过联合如Toll受体激动剂等免疫佐剂针对不同靶点来增强免疫功能。其目的是通过减少/消除癌症残留细胞来抑制癌症增殖,在临床上改善反应持续时间而无副作用或副作用较小。该效应是依靠直接或间接通过疫苗特别是新抗原来增强免疫效应细胞[包括自然杀伤（natural killer,NK）淋巴细胞、NKT-淋巴细胞、γδT-淋巴细胞、细胞毒性T-淋巴细胞]的数量、功能和活性,以及依靠降低免疫抑制细胞的功能而产生的。除了这些新疗法及其个体化治疗外,还必须考虑新的因素,例如表观遗传调控（特别是来自微生物菌群）、横向功能的评估（特别是细胞代谢）,以及对身体整体的临床疗效。本综述旨在探讨免疫治疗的一些实践,向临床医生介绍如何在免疫效应细胞...
【文章来源】：癌症. 2020,39(02)SCI
【文章页数】：20 页
【部分图文】：
癌症免疫治疗时机的时间窗
为了证明γδT淋巴细胞也在体内扩增，我们进行了一项多中心II期临床研究，纳入45例患者最终治疗后出现复发或难治性复发的晚期FL患者，中位随访时间为19.1个月[方案编号IPH1 101–202,EudraCT No.2006?006891?39，发表于EHA 2010;95:p10]。患者接受焦磷酸溴代醇（bromohydrin pyrophosphate,BrHPP，命名为IPH1101，来自Innate Pharma Inc.,Marseille,France),750 mg/m2，每3周1次，共3次；低剂量IL?2(8 MIU，每天注射，持续5天，每3周一个周期）和利妥昔单抗（静脉注射375 mg/m2，每周4次）。患者的中位年龄为59岁（范围39–74岁），47%的患者FLIPI较低，27%的患者FLIPI较高。观察到靶向CD16+γδT?淋巴细胞的选择性扩增，在第一周期疗后达到峰值（图1a）。没有观察到Treg淋巴细胞的扩增，但是在第3周期治疗后它们表现出略微增加的趋势。客观缓解率（objective response rate,ORR）为47.4%，低FLIPI患者的ORR最高（图1b）。耐受性良好，90%的不良反应为1–2级，可能是由于使用IL?2。除了先前报道[73,74]的第86天利妥昔单抗浓度高于25,000 ng/mL外，没有任何生物标志物与临床反应相关。新一代的抗CD20单克隆抗体如奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）也观察到γδT淋巴细胞的体外协同作用[75]。γδT淋巴细胞能够扩增其他免疫细胞的活性，特别是NK淋巴细胞和树突状细胞（dendritic cells,DC)[76,77]。以上结果表明，γδT淋巴细胞具有缩小肿瘤体积的疗效，无毒副作用，可能是由于其非MHC限制而无移植物抗宿主（graft versus host,GVH）效应，从而为CARγδT淋巴细胞的新临床试验提供了机会[78]。4.3 NK淋巴细胞
成熟的自体DCs是专职的APC，由单个核细胞（mononuclear cells,MC）利用细胞因子的混合物产生[100]。DCs刺激特异性CD8阳性细胞抗TSA。用TAA或细胞裂解物刺激的自体DCs已可在离体条件下获得，表达不同的表面标志物，分泌多种细胞因子和趋化因子[101]（图2）。在转移性前列腺癌[102]中，通过使用前列腺酸性磷酸酶–粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophagecolony stimulating factor,GM?CSF）融合蛋白（即Sipuleucel?T），从自体MC离体产生活化和负载的DCs。该细胞产品被用于一项随机分组研究，与对照组相比，接种组的中位生存期延长4.1个月。单独使用TSA或TSA致敏的DCs刺疫苗已广泛应用于不同的癌症，特别是使用癌细胞共有的独特型治疗FL，但临床获益很小[103–105]。由于认为多靶点方法抗癌活性更高，我们在一项II期研究[106]中使用肿瘤细胞裂解物致敏的DCs治疗FL复发患者。在皮内注射后产生了特异性反应（图3a、b）。11例患者接受了治疗，其中2例在接种前完全缓解（complete responses,CR),2例患者接种疫苗后得到CR。在1例患者中进行了早期（接种后15天）[18F]荧光脱氧葡萄糖–正电子发射断层成像，并显示淋巴结（图3c）早期代谢活跃，这可能代表免疫监视疗效的早期临床指标。图3 一项采用滤泡性淋巴瘤患者的肿瘤细胞裂解物致敏的DCs的II期临床试验
本文编号：3570622
【文章来源】：癌症. 2020,39(02)SCI
【文章页数】：20 页
【部分图文】：
癌症免疫治疗时机的时间窗
为了证明γδT淋巴细胞也在体内扩增，我们进行了一项多中心II期临床研究，纳入45例患者最终治疗后出现复发或难治性复发的晚期FL患者，中位随访时间为19.1个月[方案编号IPH1 101–202,EudraCT No.2006?006891?39，发表于EHA 2010;95:p10]。患者接受焦磷酸溴代醇（bromohydrin pyrophosphate,BrHPP，命名为IPH1101，来自Innate Pharma Inc.,Marseille,France),750 mg/m2，每3周1次，共3次；低剂量IL?2(8 MIU，每天注射，持续5天，每3周一个周期）和利妥昔单抗（静脉注射375 mg/m2，每周4次）。患者的中位年龄为59岁（范围39–74岁），47%的患者FLIPI较低，27%的患者FLIPI较高。观察到靶向CD16+γδT?淋巴细胞的选择性扩增，在第一周期疗后达到峰值（图1a）。没有观察到Treg淋巴细胞的扩增，但是在第3周期治疗后它们表现出略微增加的趋势。客观缓解率（objective response rate,ORR）为47.4%，低FLIPI患者的ORR最高（图1b）。耐受性良好，90%的不良反应为1–2级，可能是由于使用IL?2。除了先前报道[73,74]的第86天利妥昔单抗浓度高于25,000 ng/mL外，没有任何生物标志物与临床反应相关。新一代的抗CD20单克隆抗体如奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）也观察到γδT淋巴细胞的体外协同作用[75]。γδT淋巴细胞能够扩增其他免疫细胞的活性，特别是NK淋巴细胞和树突状细胞（dendritic cells,DC)[76,77]。以上结果表明，γδT淋巴细胞具有缩小肿瘤体积的疗效，无毒副作用，可能是由于其非MHC限制而无移植物抗宿主（graft versus host,GVH）效应，从而为CARγδT淋巴细胞的新临床试验提供了机会[78]。4.3 NK淋巴细胞
成熟的自体DCs是专职的APC，由单个核细胞（mononuclear cells,MC）利用细胞因子的混合物产生[100]。DCs刺激特异性CD8阳性细胞抗TSA。用TAA或细胞裂解物刺激的自体DCs已可在离体条件下获得，表达不同的表面标志物，分泌多种细胞因子和趋化因子[101]（图2）。在转移性前列腺癌[102]中，通过使用前列腺酸性磷酸酶–粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophagecolony stimulating factor,GM?CSF）融合蛋白（即Sipuleucel?T），从自体MC离体产生活化和负载的DCs。该细胞产品被用于一项随机分组研究，与对照组相比，接种组的中位生存期延长4.1个月。单独使用TSA或TSA致敏的DCs刺疫苗已广泛应用于不同的癌症，特别是使用癌细胞共有的独特型治疗FL，但临床获益很小[103–105]。由于认为多靶点方法抗癌活性更高，我们在一项II期研究[106]中使用肿瘤细胞裂解物致敏的DCs治疗FL复发患者。在皮内注射后产生了特异性反应（图3a、b）。11例患者接受了治疗，其中2例在接种前完全缓解（complete responses,CR),2例患者接种疫苗后得到CR。在1例患者中进行了早期（接种后15天）[18F]荧光脱氧葡萄糖–正电子发射断层成像，并显示淋巴结（图3c）早期代谢活跃，这可能代表免疫监视疗效的早期临床指标。图3 一项采用滤泡性淋巴瘤患者的肿瘤细胞裂解物致敏的DCs的II期临床试验
本文编号：3570622
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/zlx/3570622.html
最近更新
教材专著
