纳米材料与细菌结合应用于肿瘤治疗

发布时间：2022-01-05 18:41

　　纳米材料在肿瘤治疗中有着广泛的应用,但其存在靶向效率低、肿瘤穿透性差以及副作用明显等缺点.细菌及其分泌物具有靶向肿瘤乏氧部位、肿瘤渗透能力强、刺激免疫应答的特点,但其安全性和单独使用疗效低的问题仍需解决.将纳米材料与细菌结合起来,可以补足彼此的缺陷,在肿瘤治疗中有很大的应用潜力.这篇综述中,我们根据细菌在治疗中起的作用,将细菌与纳米材料结合的作用方式分为三类:细菌与纳米材料形成复合物来增强肿瘤靶向、细菌的生物酶发生酶促反应以及细菌分泌物结合纳米材料用于抗肿瘤.通过典型示例重点介绍了近年来用纳米材料与细菌结合增强肿瘤治疗的研究,并讨论其增强机制,同时进行了前景展望. 

【文章来源】：化学学报. 2020,78(10)北大核心SCICSCD

【文章页数】：10 页

【部分图文】：

含羧基的纳米颗粒与含氨基的YB1通过酰胺键构成细菌/纳米材料复合物可以靶向实体瘤,通过光热效应清除肿瘤和瘤内YB1[28]

聚乙烯亚胺(PEI)作为一种阳离子聚合物,可以通过表面修饰等手段与纳米颗粒结合,使纳米颗粒表面带正电从而吸附在细菌表面.Tang等[34]使用编码了血管内皮生长因子受体(VEGFR2)基因和抗原基因的质粒作为DNA疫苗.通过β-环糊精-PEI与p DNA静电自组装形成纳米颗粒.PEI使纳米颗粒表面带正电,利用静电相互作用修饰在具有侵入性的沙门氏菌表面,经过M细胞摄取并递送抗原激活细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)进行免疫治疗,通过影响VEGFR2通路抑制肿瘤血管的形成,并最终抑制肿瘤生长(图2).PEI独特的转染活性、“质子海绵效应”都有助于目的基因在M细胞内的表达.他们设计通过口服的方式将细菌/纳米材料复合物送入体内,覆盖在细菌表面的一层纳米颗粒还对细菌起到了保护作用,提高了细菌在胃部环境的存活率.当疫苗进入M细胞后表达出VEGFR2,对于癌细胞扩散、肿瘤血管形成及生长,起着至关重要的作用[35],阻断其信号通路,显著抑制了肿瘤的生长,导致肿瘤坏死.同时,细菌/纳米材料复合物对抗原基因的递送使DNA疫苗展现出有效的肿瘤特异性T细胞活化作用和促进细胞因子释放的效果,加强了人体内的免疫反应.该研究利用了细菌对人体的侵入性,使细菌携带纳米颗粒到达淋巴组织和全身各处,进而激活体内的免疫反应.与其类似,Liu等[33]用DSPE-PEG2000形成负载聚集诱导发光光敏剂的纳米囊泡(TDNP),然后在TDNP表面修饰PEI得到TDNPP,通过静电相互作用修饰在厌氧的大肠杆菌表面.利用细菌的厌氧靶向,携带TDNPP靶向肿瘤.由于癌细胞表面也为负电位,单一使用细菌会由于相互排斥而使其入侵肿瘤细胞受到阻碍.而这样将其表面包覆一层TDNPP后,细菌/纳米材料复合物整体变为带正电,增强了肿瘤细胞对纳米材料/细菌复合物的摄取.实验中通过流式细胞术分析TDNPP在宫颈癌细胞中的密度,证明了通过在细菌表面修饰正电性的TDNPP提高了细菌对肿瘤细胞的侵入性.这种方法通过菌的厌氧靶向实现对纳米颗粒在肿瘤部位富集的增强,又利用了纳米颗粒带正电实现了细菌对肿瘤细胞侵入性的提高,二者相互补足,提高了光动力疗法的疗效.

链霉亲和素[37]是一种从细菌中分离提纯得到的蛋白质,它和生物素之间形成的范德华力和氢键使他们之间具有很强的结合力.将纳米颗粒和细菌表面分别接上链霉亲和素和生物素,就可以形成结合牢固的细菌/纳米材料复合物.Behkam等[38]选用了厌氧的沙门氏菌VNP20009,利用链霉亲和素-生物素相互作用,把链霉亲和素修饰在PLGA纳米颗粒上.将生物素处理过的细菌抗体一端连在细菌表面,另一端通过链霉亲和素-生物素相互作用与纳米颗粒结合,构成了细菌/纳米材料复合物(图3).沙门氏菌的厌氧靶向性赋予了这种复合物对实体瘤的靶向能力.为了证明这种细菌/纳米材料复合物的肿瘤靶向能力,他们将染色剂负载在纳米颗粒上,将细菌/纳米材料复合物及对照组与多细胞三维肿瘤球模型共同培养.结果表明,纳米颗粒与细菌的复合,结合了细菌对肿瘤乏氧部位的靶向和定植能力,明显增强纳米材料在肿瘤部位的滞留和渗透.他们通过这种方法证实了细菌作为载体,通过链霉亲和素-生物素相互作用结合纳米颗粒靶向并深入肿瘤组织的可行性,为其他疗法如化疗的应用提供了思路.类似的,Park课题组[39]也利用链霉亲和素-生物素相互作用将细菌与非生物物质结合起来.该研究将厌氧的鼠伤寒沙门氏菌连接在透明质酸制成的微珠上,微珠的内部包裹着负载化疗药多西他赛的纳米颗粒.他们利用细菌对肿瘤趋化因子受体的靶向性和肿瘤部位过表达的CD44蛋白与透明质酸的特异性结合,实现了负载化疗药物的纳米颗粒的双靶向递送.他们通过微流体通道实验验证了细菌可以对肿瘤细胞分泌的趋向因子进行应答,对肿瘤组织具有靶向性.将透明质酸微珠与CD44过表达的癌细胞共培养时,证明了微珠可以与CD44特异性结合,随后被细胞间的透明质酸酶分解,释放出载药纳米颗粒,诱导癌细胞凋亡.与其他方法不同的是,这种方法将多个细菌接在微珠表面,利用细菌的驱动能力和肿瘤厌氧靶向性,提高化疗药物的靶向率和治疗效果.抗原-抗体反应由于其高度特异性,经常被用于临床检测诊断等方面.Yeh等[36]使其在药物靶向递送方面有了新的应用.他们设计了一种抗体引导方法,将细菌的多克隆抗体与纳米颗粒连接,利用抗原-抗体之间的特异性结合,引导纳米颗粒靶向细菌定植的肿瘤部位(图4).首先将梭状芽孢杆菌孢子注入小鼠体内,利用肿瘤的乏氧环境使其在肿瘤部位选择性萌发增殖;在CS-UCNR和金纳米棒表面通过酰胺键修饰梭状芽孢杆菌的多克隆抗体,将其引导至细菌所在的肿瘤部位,从而进行成像和治疗.同时,他们还通过静电作用分别将CS-UCNR和金纳米棒修饰在短双歧杆菌表面形成纳米材料/细菌复合物采用“货运”的方式负载纳米材料至肿瘤部位进行对比实验.结果显示,抗体引导法中光照处理所需的最小有效光照密度明显低于细菌/纳米材料复合物方法.而且抗体引导法中纳米材料在肿瘤部位的聚集度明显高于细菌/纳米材料复合物,说明了抗体引导法的靶向增强效果明显优于细菌/纳米材料复合物.目前,这种细菌与纳米材料通过抗原抗体结合增强靶向的研究较少,但由于靶向效率高具有很好的前景.

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3570873