p53在细胞增殖和迁移中对骨架重建的作用

发布时间：2022-01-08 16:31

　　p53作为最重要的抑癌因子之一,通常作为转录因子发挥肿瘤抑制作用。除转录活性外,p53及其突变型可能通过调节整合素、钙黏蛋白、Rho/ROCK信号通路等对肌动蛋白细胞骨架重建产生作用,从而影响细胞增殖和迁移。p53的这些功能在调节肌动蛋白细胞骨架重建以响应细胞外微环境和癌基因激活中起着至关重要的作用。 

【文章来源】：中国细胞生物学学报. 2020,42(05)CSCD

【文章页数】：6 页

【部分图文】：

p53调节整合素信号通路

含有整合素的黏连位点可以作为信号中心,主导细胞迁移相关信号网络调控。其中Rho GTP酶是这些网络的关键节点,发挥调节肌动蛋白聚合、细胞周期进展和细胞运动的重要作用[18]。p53在调节许多Rho成员的表达和活性中起重要作用,从而影响细胞骨架重构和细胞侵袭[4]。在迁移细胞中,p53通过Rac、RhoA、RhoE和Cdc42等Rho GTP酶来调控肌动蛋白细胞骨架重构和细胞运动(图2)。激活的Rho、Rac和Cdc42蛋白分别促进应激纤维、片状伪足和丝状伪足的形成[4]。Rho GTP酶的激活通常会增强细胞运动性。在原代小鼠胚胎成纤维细胞中,p53基因缺失可导致内源性磷酸肌醇PI3K和Rac1活性升高,从而使肌动蛋白细胞骨架重组和细胞运动显著增加。因此,p53通过抑制PI3K和Rac1活性抑制细胞迁移[19]。p53也对RasV12依赖的RhoA活性抑制具有重要作用。RasV12可以通过激活Rho GTP酶活化蛋白p190 RhoGAP来增加RhoA结合GTP的周转,p190 RhoGAP的激活不仅需要RasV12还需要功能性p53。当p53功能丧失时,p190 RhoGAP无法激活RasV12,解除了RhoA的抑制[20];并且,RhoA依赖的细胞骨架收缩,而不是应力纤维形成,对癌细胞侵入组织和血管具有重要作用[20]。因此,p53失活导致的RhoA激活增强细胞运动性的同时也提高了癌细胞侵入组织和血管的能力。另外,Rho GTP酶家族的非典型成员RhoE可能在调节细胞增殖和侵袭方面与RhoA发挥相反的作用。野生型p53可促进RhoE表达,并且与突变型相比,野生型p53显著增强RhoE启动子的活性[21]。增强RhoE表达可以显著抑制增殖、迁移和侵袭,并诱导内源性RhoE表达水平相对低的癌细胞的凋亡。

3 p53通过钙黏蛋白信号传导调节EMT钙黏蛋白是细胞和细胞黏附复合物的核心组成部分,是介导细胞侵袭和迁移的重要因子[23]。EMT过程与E-钙黏蛋白(E-cadherin,E-cad)表达的降低和N-钙黏蛋白(N-cadherin,N-cad)表达的增加直接关联,因此E-cad减少和N-cad上升是EMT的分子标记。EMT是一种进化保守的过程,其中细胞通过涉及细胞骨架重塑和细胞形态变化的过程失去其上皮特征并获得间质特性,从而导致侵袭性增加[24]。N-cad是细胞黏附复合物的主要成分[20],EMT过程中,E-cad到N-cad的转变会削弱细胞间的黏附,促进癌细胞的迁移和扩散[25]。p53可以通过调控EMT的主要调节因子Sulg、Snail和Twist来影响钙黏蛋白表达和EMT过程(图3)[26-27]。Slug、Snail和Twist可下调E-cad,由此减弱细胞之间连接的稳定性,同时上调参与迁移的组成部分,从而使细胞具有侵袭性[27]。

【参考文献】：
期刊论文
[1]整合素β4研究进展[J]. 迟寅秀,向阳,秦晓群.  生理学报. 2018(05)
[2]p53基因治疗肿瘤的研究进展[J]. 刘宁,娄金丽,李宁.  北京医学. 2010(09)



本文编号：3576898