Sorafenib/Gd和Sorafenib/Ceramide共载脂质体实验研究

发布时间：2022-01-09 09:23

　　肝细胞癌简称肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）,是全球最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和致死率分别位居各种恶性肿瘤的第五位和第三位,且近年来发病率还在不断增加。我国是HCC的高发大国,全球每年新发HCC患者中50%以上都发生于中国,HCC已成为阻碍我国经济和社会发展的负担。目前,治疗HCC的手段主要有：手术治疗如肝切除和肝移植、放射治疗、局部治疗如射频消融和肝动脉化疗栓塞等及系统性药物治疗。索拉非尼（sorafenib, SF）是世界上首个被批准的靶向治疗药物。一方面,它可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长；另一方面,又可通过抑制VEGFR和PDGFR等受体而阻断肿瘤新生血管形成,间接抑制肿瘤细胞生长,从而达到双重抑瘤效果,成为目前HCC治疗的一线用药。但SF水溶性差,口服生物利用度低（约8.43%）,在药物治疗和代谢方面个体差异性较大,且具有一定的毒副作用如胃肠道出血、厌食、高血压、皮肤毒性等,这些因素限制了其临床应用。因此选择合适的药剂手段提高SF对HCC的治疗效果,成为备受关注的科学问题之一。联合治疗是临床广泛接受的提高肿瘤... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：103 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
中文摘要
ABSTRACT
符号说明
前言
    一、肝细胞癌HCC治疗的研究现状
    二、肿瘤联合治疗的方案设计
        1. 常用联合治疗组合方式
        2. 纳米共载体系用于肿瘤联合治疗
    三、MRI示踪联合化疗的研究
    四、神经酞胺在联合用药中的应用
    五、课题设计
        1. 索拉非尼-马根维显共载脂质体的实验研究
        2. 索拉非尼-神经酞胺共载脂质体的实验研究
第一部分 索拉非尼脂质体中药物及包封率测定方法的建立
    一、实验材料
        1 试剂与药品
        2 实验仪器
    二、试验方法
        1 索拉非尼脂质体体外药物含量测定方法的建立
            1.1 索拉非尼浓储液的配置
            1.2 检测波长的确定
            1.3 色谱条件的选择
            1.4 最低检测限和最低定量限的测定
            1.5 标准曲线的建立
            1.6 精密度考察
            1.7 方法回收率考察
            1.8 加样回收率考察
        2. 索拉非尼脂质体包封率测定方法的建立
            2.1 离心-滤膜过滤法测定包封率
            2.2 离心-滤膜过滤法方法回收率测定
            2.3 离心-滤膜过滤法加样回收率测定
    三、结果
        1 索拉非尼脂质体体外药物含量测定方法考察结果
            1.1 检测波长确定结果
            1.2 色谱条件的确定
            1.3 最低检测量和最低定量限的测定结果
            1.4 标准曲线的制备结果
            1.5 精密度考察结果
            1.6 方法回收率考察结果
            1.7 加样回收率考察结果
        2. 离心-滤膜过滤法测定索拉非尼脂质体包封率的方法学考察
            2.1 离心-滤膜过滤法方法回收率结果
            2.2 溶解-超速离心法加样回收率结果
    四. 讨论
    五、本部分小结
第二部分 索拉非尼/钆共载脂质体的实验研究
    一、实验材料
        1. 试剂与药品
        2. 实验仪器
        3. 细胞和动物
    二、实验方法
        1. 索拉非尼/钆共载脂质体的制备
            1.1 SF/Gd-liposomes制备工艺
            1.2 包封率和载药量的测定
            1.3 单因素考察
            1.4 正交设计优化处方和工艺
        2. SF/Gd-liposomes理化性质评价
            2.1 外观形态观察
            2.2 粒径分布及zeta电位的测定
            2.3 样品重现性考察
            2.4 脂质体中钆浓度测定
        3. SF/Gd-liposomes初步稳定性考察
        4. SF/Gd-liposomes体外释放考察
            4.1 色谱条件
            4.2 标准曲线的建立
            4.3 SF在PBS(0.01M,pH=7.4,含0.5% Tween80)中的精密度考察
            4.4 SF在PBS(含0.5% Tween80)中的回收率考察
            4.5 SF/Gd-liposomes体外释放度测定
        5. SF/Gd-liposomes体外细胞毒性考察
        6. SF/Gd-liposomes体外MRI评价
        7. SF/Gd-liposomes体内MRI评价
        8. SF/Gd-liposomes体内药效学评价
        9. SF/Gd-liposomes体内安全性初步评价
            9.1 溶血实验
            9.2 组织切片实验
    三、结果与分析
        1. SF/Gd-liposomes的制备
            1.1 单因素考察结果
            1.2 正交设计实验结果
        2. SF/Gd-liposomes理化性质评价
            2.1 SF/Gd-liposomes的外观形态、粒径分布、zeta电位及钆浓度的测定
            2.2 样品重现性考察
        3. SF/Gd-liposomes稳定性初步考察
        4. SF/Gd-liposomes体外释放考察
            4.1 标准曲线的建立
            4.2 SF在PBS(含0.5% Tween80)中的精密度考察
            4.3 SF在PBS(含0.5% Tween80)中的回收率考察
            4.4 SF/Gd-liposomes体外释放度测定
        5. SF/Gd-liposomes体外细胞毒性考察
        6. SF/Gd-liposomes体外MRI评价
        7. SF/Gd-liposomes体内MRI评价
        8. SF/Gd-liposomes体内药效学评价
        9. SF/Gd-liposomes体内安全性初步评价
            9.1 溶血实验
            9.2 组织切片实验
    四、讨论
    五、本部分小结
第三部分 索拉非尼/神经酰胺共载脂质体的研究
    一、实验材料
        1 试剂与药品
        2 实验仪器
        3 细胞与动物
    二、实验方法
        1. SF/CE最佳联用比例筛选
            1.1 细胞毒性实验
            1.2 联用协同指数评价
        2. SF/CE-liposomes的制备
            2.1 SF/CE-liposomes制备工艺
            2.2 DSPE-MPEG2000含量考察
        3. SF/CE-liposomes理化性质评价
            3.1 外观形态观察
            3.2 粒径分布及zeta电位的测定
            3.3 样品重现性考察
        4. SF/CE-liposomes初步稳定性考察
            4.1 不同分散介质中的稳定性
            4.2 初步稳定性考察
        5. SF/CE-liposomes体外释放考察
        6. SF/CE-liposomes体外细胞毒性考察
        7. SF/CE-liposomes体内药效学评价
    三、结果与分析
        1. SF/CE最佳联用比例筛选结果
            1.1 细胞毒性实验结果
            1.2 联用协同指数评价结果
        2. SF/CE-liposomes的制备
        3. SF/CE-liposomes理化性质评价
            3.1 SF/CE-liposomes的外观形态、粒径分布及zeta电位的测定
            3.2 样品重现性考察
        4. SF/CE-liposomes初步稳定性考察
            4.1 不同分散介质中的稳定性
            4.2 初步稳定性考察
        5. SF/CE-liposomes体外释放考察
        6. SF/CE-liposomes体外细胞毒性考察
        7. SF/CE-liposomes体内药效学评价
    四、讨论
    五、本部分小结
总结与展望
    一. 全文结论
    二. 创新点
    三. 展望
参考文献
致谢
攻读学位期间发表的学术论文
中文综述
    参考文献
学位论文评阅及答辩情况表



本文编号：3578430